קדם-תרופה
קדם-תרופה (prodrug) היא תרופה, שלאחר הכנסתה לגוף, עוברת תהליך ההופך אותה לתרופה פעילה מבחינה פרמקולוגית. קדם-תרופות בלתי-פעילות הן תרופות בלתי-פעילות מבחינה פרמקולוגית שהופכות, בתהליך של חילוף חומרים, לפעילות בתוך הגוף. במקום לתת תרופה באופן ישיר, ניתן להשתמש בקדם-תרופה כדי לשפר את אופן הספיגה, הפיזור, חילוף החומרים והסילוק (ADME) של התרופה. קדם-תרופות מיועדות במקרים רבים לשיפור הזמינות הביולוגית כאשר התרופה עצמה נספגת במידה מועטה בלבד במערכת העיכול. ניתן להשתמש בקדם-תרופה כדי לשפר את מידת הבררנות של התרופה בפעילות הגומלין שלה עם תאים או עם תהליכים שהיא אינה מכוונת אליהם. בדרך זו מפחיתים את תופעות הלוואי או התופעות הבלתי רצויות של התרופה. הגדרת מונחון IUPAC (ראשי תיבות באנגלית: International Union of Pure and Applied Chemistry, האיגוד הבינלאומי לכימיה טהורה ויישומית) תרכובת שעוברת היפוך ביולוגי (ביוטרנספורמציה) לפני שהיא מראה השפעות פרמקולוגיות.
היסטוריה
תמציות צמחיות רבות שהיו בשימוש רפואי בעבר מכילות גליקוזידים (נגזרות של סוכר) של החומר הפעיל, העוברות הידרוליזה במעיים ומשחררות את החומר הפעיל והזמין יותר ביולוגית אגליקון. לדוגמה, סליצין הוא β-D-גלוקופירנוזיד המבוקע על ידי אסטראזות ומשחרר חומצה סליצילית. אספירין, חומצה אצטילסליצילית, שיוצרה לראשונה על ידי פליקס הופמן בבאייר בשנת 1897, היא קדם-תרופה סינתטית של חומצה סליצילית. אולם יש מקרים אחרים שבהם התרופה הניתנת, קודאין או מורפין למשל, משופעלת באופן אנזימטי ויוצרת נגזרות סוכר (מורפין-גלוקורונידים) שהן פעילות יותר מתרכובת האב. התרופה האנטימיקרוביאלית הסינתטית הראשונה, ארספנאמין (arsphenamine), שהתגלתה ב-1909 על ידי סהאצ'ירו האטה במעבדה של פאול ארליך, אינה רעילה לחיידקים כל עוד לא הותמרה לצורה פעילה על ידי הגוף. בדומה לכך, פרונטוזיל (prontosil), תרופת הסולפה הראשונה (שהתגלתה על ידי גרהרד דומק ב-1932), חייבת להתבקע בגוף כדי לשחרר את המולקולה הפעילה, סולפנילאמיד. מאז אותם ימים התגלו דוגמאות רבות אחרות. טרפנאדין (terfenadine), האנטי-היסטמין הלא מרגיע הראשון, הוחזר מהשוק בשל הסיכון הקטן לתופעת לוואי רצינית. אולם התברר שטרנפנאדין הוא קדם-תרופה של המולקולה הפעילה פקסופנאדין (fexofenadine, שאינו נושא סיכונים כמו אלה של תרכובת האב. פקסופנאדין יכול לשמש תחליף בטוח לתרופה המקורית. לורטדין (loratadine), עוד אנטי-היסטמין שאינו מרגיע, הוא הקדם-תרופה של דסלורטדין (desloratadine), האחראי במידה רבה להשפעות האנטי-היסטמינרגיות של תרכובת האב. אולם, במקרה זה, לתרכובת האב אין תופעות לוואי כמו אלה הקשורות לטרפנאדין, כך שגם לורטדין וגם המטבוליט הפעיל שלו, דסלורטדין, משווקות כיום.
סיווג
קדם-תרופות ניתנות לסיווג לשני סוגים עיקריים, על-פי האופן שבו הגוף מתמיר את הקדם-תרופה לצורה הסופית הפעילה של התרופה:
- קדם-תרופות מסוג I משופעלות ביולוגית בתוך תאי הגוף. דוגמאות לקדם-תרופות מסוג זה הן אנלוגים נוקלאוזידים נוגדי נגיפים שחייבים לעבור זרחון והסטטינים המורידים את רמות הליפידים.
- קדם-תרופות מסוג II משופעלות ביולוגית מחוץ לתאים, בייחוד בנוזלי מערכת העיכול או במערכת הולכת הדם, בייחוד בדם. דוגמאות לקדם-תרופות מסוג II הן סליצין (תוארה לעיל) ומספר קדם-תרופות אנזמטיות מוכוונות-נוגדנים, -גנים או -נגיפים המשמשים בכימותרפיה או אימונותרפיה (טיפול חיסוני).
את שני הסוגים העיקריים אפשר לחלק לתת-סוגים, על-פי גורמים כגון (סוג I) אם השפעול הביולוגי התוך-תאי הוא גם המקום שבו מתרחשת הפעולה הרפואית או (סוג 2) אם השפעול הביולוגי מתרחש או לא מתרחש בנוזלי מערכת העיכול או במערכת הולכת הדם. ראה טבלה 1 להלן למיון נוסף לתת-סוגים.
תת-סוגים
קדם-תרופות מסוג IA כוללת תרופות אנטימיקרוביאליות ותרופות כימותרפיות רבות (כגון 5-פלואורואורציל). קדם-תרופות מסוג IB זקוקות לאנזימים מטבוליים בייחוד כאלה הנמצאים בתאי כבד, המשפעלים אותן לתרופות פעילות. השפעול הביולוגי של קדם תרופות מסוג II נעשה מחוץ לתאים, בסביבה של נוזלי מערכת העיכול (סוג IIA), או במחזור הדם ו/או בחללים חוץ-תאיים אחרים המכילים נוזל (סוג IIB) או בסמוך לרקמות/לתאי המטרה של הטיפול (סוג IIC), והוא תלוי באנזימים נפוצים כגון אסטראזות ופוספטאזות או באנזימים מוכווני מטרה. חשוב לציין שקדם-תרופות יכולות להשתייך למספר תת-סוגים (כלומר סוג מעורב). קדם-תרופה מסוג מעורב היא קדם-תרופה המשופעלת ביולוגית באתרים רבים, בשלבים מקבילים או בשלבים עוקבים. קדם-תרופה המשופעלת ביולוגית למשל בו-זמנית בתאי מטרה וברקמות מטבוליות, יכולה להיחשב לקדם-תרופה "מסוג IA/IB" (לדוגמה, מעכבי רדוקטאז HMG-CoA ותרופות כימותרפיות אחדות, שים לב שהסימן שמשתמשים בו פה הוא " / " ). כשקדם-תרופה משופעלת ביולוגית באופן עוקב, תחילה בנוזלי מערכת העיכול, ולאחר מכן בגוף בתאי המטרה, היא נחשבת לקדם-תרופה "מסוג IIA-IA" (לדוגמה טנופוביר דיזופרוקסיל פומראט, שים לב שהסימן שמשתמשים בו פה הוא " - "). מובן שטיפולים רבים של קדם-תרופות אנזמטיות מוכווני-נוגדנים, -נגיפים ו-גנים (ADEPTs, VDEPs, GDEPs) ותרופות מוצעות הקשורות לחלקיקי ננו (nanoparticle-linked) או לנשאי חלקיקי ננו (nanocarrier-linked) יכולים להיות קדם-תרופות מסוג עוקב מעורב. כדי להבדיל בין שני תת-סוגים אלה משתמשים בסימן מקף " - " כדי לציין שלבים עוקבים של שפעול ביולוגי להבדיל מסימן הלוכסן " / " המשמש לציון קדם-תרופות מסוג מקביל מעורב (ראה טבלה 1 ב-Wu, K.M.[9] וטבלה 1 ב-Wu and Farrelly).[10]
דוגמאות
- ליסדקסאמפטמין (lisdexamfetamine) או בשמה המסחרי ויואנס (Vyvanse) היא תרופה המשמשת לטיפול בהפרעות קשב (ADHD). ליסדקסאמפטמין היא למעשה מולקולה שמחברת שתי מולקולות הקשורות ביניהן בקשר כימי, מולקולה אחת היא החומר הפעיל של התרופה דקסאמפטמין (האננטיומר הפעיל של אמפטמין, נקרא גם d-amphetamine ו-dextro-amphetamine) ומולקולה נוספת של חומצת האמינו, ליזין. התרופה נספגת דרך מערכת העיכול ובדם עוברת פירוק (הידרוליזה) ומתפרקת לחומצת האמינו ליזין (חומר שאיננו פעיל) ולחומר הפעיל דקסאמפטמין. בכך ניתן להגדיר את ליסדקסאמפטמין כ-Prodrug, כלומר תרופה שניטלת ללא אפקט פרמקולוגי, אולם בגוף היא מפורקת וכתוצאה מכך משתחרר החומר הפעיל של התרופה.
- 6-מונואצטילמורפין (6-Monoacetylmorphine, (6-MAM) הוא מטבוליט של הרואין שמותמר למורפין פעיל בתוך אורגניזם חי (in vivo)
- ALD-52 ו-MLD-41 מותמרים שניהם לחומר הפסיכדלי הפעיל LSD-25.
- BL-1020 (perphenazine 4-aminobutanoate trimesylate) מותמרת ל-פרפנאזין (perphenazine) ו-GABA לתוך המוח.
- קריסופרודול מותמרת ל-מפרובמט (meprobamate). עד 2012 קריספרודול לא הייתה חומר בפיקוח בארצות הברית, אולם מפרובמט סווגה כחומר בפיקוח העלול להיות ממכר, שעלול לגרום לתסמיני גמילה מסוכנים ומכאיבים עם הפסקת השימוש בתרופה.
- כלורמפניקול (chloramphenicol)סוקצינט אסטר משמש כקדם-תרופה תוך-ורידית של כלורמפניקול מאחר שכלורמפניקול טהור אינו נמס במים.
- קודאין (codeine) מותמר ל-מורפין (morphine) על ידי האנזים ציטוכרום P450 CYP2D6.
- ציקלופוספאמיד (cyclophosphamide) היא קדם-תרופה המשופעלת על ידי אנזימי ציטוכרום P450 בכבד (CYP) ויוצרת את המטבוליט 4-הידרוקסי- ציקלופוספאמיד.
- די-אתילפרופיון (diethylpropion) היא גלולת דיאטה שאינה נעשית פעילה כמשחררת או מעכבת ספיגה חוזרת של מונואמין עד שהיא עוברת N-דאלקיליזציה לאתילפרופיון.
- דיפיבפרין (dipivefrine), הניתנת כתרופה לטיפול מקומי נגד גלאוקומה (ברקית), משופעלת לאפינפרין (epinephrine).
- אנלפריל (enalapril) משופעלת ביולוגית על ידי אסטראז לאנלפרילט (enalaprilat) הפעילה.
- פנופיברט (fenofibrate) הוא אסטר איזופרופיל של חומצה פנופיברית.
- פסוטרודין (fesoterodine) היא תרופה אנטי-מוסקרינית המשופעלת ביולוגית ל-5-הידרוקסימתיל טולטרודין (5-hydroxymethyl tolterodine), המטבוליט הפעיל העיקרי של טולטרודין (tolterodine).
- פוסמפרנביר (fosamprenavir) עוברת הידרוליזה לאמפרנביר (amprenavir) הפעילה.
- פוספרופופול (fospropofol) מפורקת על ידי אלקליין פוספטאזות למטבוליט פעיל פרופופול (propofol).
- הרואין עובר דאצטילציה למורפין הפעיל.
- לטנופרוסט (latanoprost) היא אסטר איזופרופיל שעובר הידרוליזה על ידי אסטרזות בקרנית לחומצה פעילה ביולוגית.
- לפלונומיד (leflunomide) מותמרת במהירות בדופן המעי ובכבד לטריפלונומיד (teriflunomide).
- לבודופה (levodopa) משופעלת ביולוגית על ידי דופה דקרבוקסילאז לדופמין (dopamine) הפעילה.
- מולסידומין (molsidomine) הופכת ללינסידומין שמתפרקת לתרכובת הפעילה חנקן חמצני.
- מיקופנולט מופטיל (mycophenolate mofetil) היא אסטר של חומצה מיקופנולית הנמצאת בשימוש ברפואת השתלות.
- אולמסרטן מדוקסומיל (olmesartan medoxomil) עוברת הידרוליזה לאולמסרטן (olmesartan) במהלך הספיגה ממערכת העיכול.
- אוסלטמיביר (oseltamivir) היא קדם-תרופה שהיא אתיל אסטר של Ro 64-0802, מעכב בררני של נויראמינידאז של נגיף שפעת.
- פליפרידון (Paliperidone) היא תרופה לא טיפוסית נוגדת-פסיכוזה לסכיזופרניה. היא המטבוליט הפעיל של ריספרידון (risperidone).
- פרדניזון (prednisone), תרופה קורטיקוסטרואידית סינתטית, משופעלת ביולוגית בכבד לתרופה הפעילה פרדניזולון (prednisolone), שגם היא סטרואיד.
- פרימידון (primidone) מפורק על ידי אנזימי ציטוכרום P450 לפנוברביטל (phenobarbital), שהוא העיקרי ולפניל-אתיל-מלונאמיד (phenylethylmalonamide) שהוא המשני.
- פסילוציבין (psilocybin) עוברת דפוספורילציה לפסילוצין (psilocin) הפעילה.
- טנופוביר (tenofovir) דיסופרוקסיל פומראט היא תרופה נגד HIV (קבוצת NtRTI) העוברת שפעול ביולוגי לטנופוביר (PMPA).
- ואלאציקלוביר (valaciclovir) משופעלת ביולוגית לאציקלוביר (aciclovir) הפעילה.
- ximelagatran עוברת דאלקילציה ודהידרוקסילציה ל-melagatran הפעילה.
ראו גם
קישורים חיצוניים
הבהרה: המידע במכלול נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה יעוץ רפואי.
