קורטיזול
  | |
| שם סיסטמטי |
11,17,21-trihydroxy-,(11beta)- pregn-4-ene-3,20-dione |
|---|---|
| מסה מולרית | 362.465 גרם/מול |
| מספר CAS | 50-23-7 |
קורטיזול הוא הורמון ממשפחת הגלוקוקורטיקואידים (שעמו נמנים גם הקורטיזון והקורטיקוסטרון), שמופרש בכמות משמעותית יחסית להורמונים אחרים ממשפחה זו. הוא מופרש בגוף מבלוטת יותרת הכליה.
פעילות
- השפעה על המטבוליזם בגוף.
- עידוד עלייה ברמת הגלוקוז בדם.
- סיוע בפירוק הגליקוגן בכבד, לצורך הכנסת גלוקוז לדם.
- סיוע לגוף להסתגל לאספקה לא רציפה של מזון, תוך שמירה על רמת גלוקוז בדם, בגבולות יציבים.
- בזמן אירוע טראומטי, הקורטיזול משפיע על אופן תפקוד המוח: גורם להפסקת פעילות ההיפוקמפוס, ומגביר את פעילות האמיגדלה.
פעילויות אלו של הגוף מתאפשרות, הודות לכך שהוא מעודד הן גלוקונאוגנזה והן פירוק וניצול שומנים וחלבונים כמקורות חליפיים לאנרגיה. הפרשת הקורטיזול מווסתת על ידי מערכת משוב. ההפרשה מזורזת על ידי ACTH, ומעוכבת על ידי משוב שלילי המופעל על ידי הקורטיזול עצמו.
בתנאים רגילים, רמת הקורטיזול משתנה במחזוריות יומית: בבוקר, עם ההתעוררות עולה רמת הקורטיזול, ובשעות הערב, לקראת השינה ובתחילתה - רמת הקורטיזול יורדת. רמת הקורטיזול עולה גם במקרים אחרים שבהם יש צורך באספקה מוגברת של מקורות אנרגיה לתאי הגוף, כמו במצבי עקה של פעילות גופנית מוגברת.
קורטיזול אחראי לכ-95% מההשפעות של הורמונים גלוקוקורטיקואידים, בעוד שההורמון קורטיזון אחראי רק ל-4-5% מהשפעות אלה ברקמות. לכן קורטיזול הוא הורמון בעל השפעה רבה יותר מקורטיזון, ומשפיע על יותר מערכות בגוף. קורטיזול מומר ברקמות לקורטיזון על ידי האנזים 11-בטא-סטרואיד דהידרוגנאז.
טיפול ותופעות לוואי
בטיפול במינונים גבוהים מאד ההורמון קורטיזול גורם לדיכוי של מערכת החיסון ולכן בשימוש בטיפול במחלות אוטו-אימוניות (בהן הגוף תוקף את הרקמות של עצמו).
במינונים נמוכים יותר (פיזיולוגיים) משמש לטיפול במצבי חסר בהורמון הטבעי בגוף, כאשר בלוטת יותרת הכליה אינה מפרישה אותו בכמות מספקת (מצב של תת פעילות בלוטת יותרת הכליה).
כמו כן קיימת גם משחת קורטיזול (הידרוקורטיזון) המשמשת לטיפול בדלקות עור שונות.
מערכת הדחק
מערכת הדחק פועלת בגוף על ידי ציר ההיפותלמוס-היפופיזה-בלוטת יותרת הכליה (ובנוסף מופעלת מערכת נוירו-אנדרנרגית), כשהתוצר הסופי הוא הפרשה של קורטיזול מבלוטת יותרת הכליה.
הקורטיזול מוכר כ"הורמון הדחק", היות שהוא משפיע על המטבוליזם בגוף, מעודד עליה ברמת הגלוקוז בדם, מסייע בפירוק של גליקוגן בכבד, מעלה לחץ דם ומפחית את תגובות מערכת החיסון, כל זאת כדי לאפשר לגוף האדם להתמודד בצורה יעילה יחסית עם מצבי דחק.
הפעלת מערכת הדחק בגוף קשורה במצבים של הריון, דיכאון, שימוש כרוני באלכוהול, תסמונת קושינג, פעילות מאומצת לאורך זמן, וכן כמובן סטרס כרוני. במצבים אלו, קיימת הפעלה של המערכת ויש עידוד להפרשה של קורטיזול.
דיכוי של הפרשת קורטיזול, לעומת זאת, קיים במצבים שונים כגון אי ספיקה של בלוטת יותרת הכליה, תת-פעילות של בלוטת התריס, פיברומיאלגיה, גמילה מעישון, rheumatoid arthritis ועוד.
מערכת המשוב
ההורמון CRH, (הורמון משחרר קורטיקוטרופין) הוא הורמון המופרש מההיפותלמוס וגורם להפרשה של ACTH מההיפופיזה הקדמית. ההורמון ACTH המופרש מההיפופיזה, מגרה את קורטקס בלוטת יותרת הכליה לייצר קורטיזול. הקורטיזול פועל במנגנון של משוב שלילי ומדכא הן את ההפרשה של CRH והן את ההפרשה של ACTH, כדי שתגובת הגוף לסטרס לא תימשך מעבר לצורך.
סינתוז של קורטיזול מכולסטרול
קורטיזול מיוצר מכולסטרול. תאי קליפת בלוטת יותרת הכליה מייצרים כולסטרול באופן אנדוגני, אולם ברמה מועטה מאד, והם בעיקר תלויים באספקה חיצונית של כולסטרול.
- שלב 1: בשלב זה, מנותקת מהכולסטרול שרשרת צדדית בין פחמן 20 לפחמן 22, על ידי האנזים CYP11A1. התוצר: כתוצאה מכך מתקבל הסטרואיד פרוגננלון- ממנו ניתן לייצר את שאר הסטרואידים.
- שלב 2: בשלב זה, פועל האנזים 3 beta hydroxy steroid dehydrogenase והוא בעל שתי פעולות- פעולה ראשונה היא דה-הידרוגנציה (מעבר של הידרוקסיל לקטו בעמדה 3). הפעולה השנייה הינא קטו-סטרואיד איזומראז- מעבר של הקשר הכפול ממיקומו בטבעת B למיקום סמוך בפחמן חמש. התוצר: כתוצאה משתי פעולות אלו מתקבל פרוגסטרון.
- שלב 3: בשלב זה, פועל האנזים CYP17 על פחמן 17 (17 הידרוקסילציה) הנמצא בטבעת מחומשת D. התוצר הוא 17 אלפא הידרוקסי פרוגסטרון.
- שלב 4: בשלב זה, פועל האנזים CYP21A2, ומבצע 21 הידרוקסילציה. התוצר הוא הסטרואיד 11 דה-אוקסי קורטיזול (השם ההיסטורי הוא compound S, זהו הפרקורסור המיידי של קורטיזול).
מחסור באנזים זה (נקרא גם 21 hydroxylase deficiency) מביא להיפרפלזיה מולדת של בלוטת יותרת הכליה (ביותר מ-90% מהמקרים)- זוהי מחלה המתבטאת בעיקר אצל אשכנזים והיא מתאפיינת ברמות נמוכות של קורטיזול, היפר-אנדרוגניזם – ייצור יתר של הורמוני רבייה, (טסטוסטרון), התבגרות מוקדמת, ורמות גבוהות של ACTH. למחלה יש צורה קשה יותר- שהיא יחסית נדירה, ובה יש אי ספיקה של בלוטת יותרת הכליה, ואובדן של מלחים - הטיפול הוא מתן גלוקו-קורטיקואידים לדיכוי ACTH ומינרלו-קורטיקואידים כגון פלורינף (אלדוסטרון סינתטי)- להשבת מלחים. בצורה הפחות קשה של המחלה- הטיפול בעיקר באסטרוגן במקרים של אקנה ושיעור יתר.
- שלב 5: בשלב זה, פועל האנזים CYP11B1 - זהו אנזים מיטוכונדריאלי המבצע הידרוקסילציה בעמדה 11 ליצירה של קורטיזול פעיל. (תרופות כגון מטירפון מעכבות את האנזים הזה, לטיפול במצבים של עודף קורטיזול כגון תסמונת קושינג).
מחסור באנזים זה (נקרא גם 11 hydroxylase deficiency) הוא מצב בו יש חוסר בקורטיזול, וכתוצאה מכך רמות ה- ACTH עולות. נוצרת היפרפלזיה של בלוטת יותרת הכליה וכן הסטה לייצור של אנדרוגנים, ובמקרים קשים גם לעודף של דה-אוקסי-קורטיקו סטרון, אשר מביא לעליית לחץ דם. זוהי מחלה שהיא שכיחה יותר אצל יוצאי עדות המזרח ממוצא צפון אפריקאי.
מסלולי ייצור אלטרנטיביים
כאמור לעיל, כולסטרול יכול להביא לייצורם של הורמונים נוספים מלבד קורטיזול: הורמוני רבייה: ניתן לדלג על שלב 2, ולעשות הידרוקסילציה על פחמן 17 של הפרוגננלון לקבלת 17 אלפא הידרוקסי פרוגננלון. לאחר מכן, חיתוך הקשר בין פחמן 17 לפחמן 20 תביא ליצירת הורמוני הרבייה- לקבלת הפרקורסור של איברי הרבייה הנקרא DHEA. אלדוסטרון: כדי לייצר אלדוסטרון, מתבצעים שלבים 1 ו- 2, ולאחר מכן מתבצעת הידרוקסילציה בעמדה 21 של הפרוגסטרון- מתקבל 11 דה אוקסי קורטיקו סטרון. לאחר מכן, באזור הגלומרולוזה של קליפת בלוטת יותרת הכליה, מתבצעים 3 תת-שלבים לקבלת אלדוסטרון, על ידי האנזים אלדוסטרון סינתאז (שמבוטא רק בשכבה זו).
קולטן לקורטיזול
הקורטיזול פועל על ידי היקשרות לרצפטור הנקרא גלוקוקורטיקואיד רצפטור. זהו רצפטור גרעיני- לאחר הקישור של קורטיזול אליו, הוא נע, נקשר ל- DNA התוך תאי ומביא להפעלה של תהליכים שונים בתוך תא המטרה.
קורטיזון
קורטיזון הוא קורטיזול, אשר קבוצת OH בעמדה 11 שלו הפכה לקבוצת קטו. למעשה, קורטיזון הוא חסר פעילות מינרלו-קורטיקואידית, בשונה מקורטיזול שהוא גם בעל פעילות גלוקו-קורטיקואידית וגם בעל פעילות מינרלו-קורטיקואידית. הפיכה של קורטיזול לקורטיזון לצורך ניטרול פעילותו המינרלו-קורטיקואידית, נעשית עקב העובדה שהן קורטיזול, והן אלדוסטרון, יודעים להיקשר באותה האפיניות לקולטן לאלדוסטרון, כאשר הריכוזים של קורטיזול בסרום הם פי 100 עד 1000 מריכוזי האלדוסטרון, ולכן עלול לנבוע מכך כי הקורטיזול ישפעל את הקולטן לאלדוסטרון בעודף ויביא לתופעות של יתר לחץ דם, היפוקלמיה, ועליה בנפח הנוזלים בגוף – תופעות של עודף באלדוסטרון. כדי למנוע תופעות אלו, פועל האנזים 11 beta hydroxyl steroid de hydrogenase (type 2) שהופך את הקורטיזול לקורטיזון ומונע למעשה את היקשרותו של הקורטיזון לקולטן לאלדוסטרון. קיים אנזים אחר בגוף שהופך קורטיזון בחזרה לקורטיזול (type 1) והוא נמצא בעיקר בכבד, ברקמת שומן ובמערכת העצבים המרכזית.
מתן סטרואידים
סטרואידים הם תכשירים סינתטיים הניתנים מבחוץ ומדמים סטרואידים אנדוגניים. סטרואידים ניתנים למשל, במקרים בהם יש חוסר בסטרואידים אנדוגניים (כתוצאה מבעיה בבלוטת יותרת הכליה כגון אי ספיקת בלוטת יותרת הכליה) על ידי מתן מינון פיזיולוגי- בהתאם לנורמה שאמורה להיות מבחינה פיזיולוגית, במקרים בהם יש צורך לדכא הפרשה של סטרואידים אנדוגניים- יינתן מינון גבוה מהנורמה אולם לא גבוה מדי (באמצעות מנגנון של משוב שלילי המביא להפחתת ההפרשה של ACTH), או במקרים בהם מעוניינים לדכא את מערכת החיסון כגון מחלות דלקתיות או אוטו-אימוניות- שאז, יינתן מינון גבוה מאד יחסית של סטרואידים.
תכשירים סטרואידיים
הידרו-קורטיזון- הופך בגוף לקורטיזול ובעל פעילות זהה לקורטיזול, קצר טווח. פרדינזון- פי 4 יותר פוטנטי מקורטיזול מבחינת פעילות אנטי דלקתית, אולם פחות פוטנטי מבחינת פעילות מינרלו-קורטיקואידית. לעיתים כדי להקל על הטיפול בעזרת ההורמון ניתן ההורמון הסינתטי פרדניזון במקומו, משום שזמן החיים הארוך יותר שלו מאפשר ליטול אותו רק פעם ביום, במקום נטילה בכל מספר שעות כפי שנדרש בשימוש בהידרוקורטיזון.
דקסמטזון- מאד פוטנטי מבחינת פעילות אנטי דלקתית (פי 25 מקורטיזול רגיל), ללא פעילות מינרלו-קורטיקואידית. במקרים בהם יש חשש לתסמונת קושינג- עודף של קורטיזול, מבוצע תבחין לילה בו נותנים דקסמטזון במינון של 1 גרם, שאמור לגרום להורדה של רמות הקורטיזול בבוקר מתחת ל-1.8 מיקרו-גרם לד"ל (מנגנון משוב שלילי).
פלורינף- זהו אלדוסטרון סינתטי, בעל פעילות אנטי דלקתית חזקה (פי 10 מקורטיזול). טווח פעילות קצר.
תופעות הלוואי של סטרואידים כוללות השפעה על העצם- סיכון לאוסטאופורוזיס ויצירת שברים כתוצאה מכך שסטרואידים מעודדים את פעילות האוסטאוקלסטים (תאים מפרקי עצם) ומעכבים את ספיגת הסידן במעי (לכן מומלץ ליטול קלציום כטיפול תומך יחד עם טיפול בסטרואידים), עליה בסבילות לאינסולין וסוכרת הנובעת מסטרואידים כתוצאה מכך שסטרואידים מעכבים את הנשא של הגלוקוז לתוך התא ולכן רמתו בדם עולה, יתר לחץ תוך גולגלתי, קטראקט במיקום פוסטריורי, עיכוב גדילה אצל ילדים, מיופתיה- כאבי שרירים, עייפות, ולפעמים אף הרס שריר, דיכוי מערכת החיסון- על כל המשתמע מכך (עליה בנטייה לזיהומים שונים). תופעות לוואי נוספות כוללות השמנה, תופעות עוריות כגון פורפורה, עור דק ושביר, צרידות, פנקראטיטיס אקוטי ועוד.
בנוסף לתופעות הלוואי הללו, יש לזכור כי מתן חיצוני של סטרואידים מביא לדיכוי ציר ההיפותלמוס-היפופיזה, כתוצאה מקיום משוב שלילי המביא להורדה של CRH ושל ACTH.
הבהרה: המידע במכלול נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה יעוץ רפואי.
ראו גם
קישורים חיצוניים
| מיזמי קרן ויקימדיה |
|---|
 ערך מילוני בוויקימילון: קורטיזול |
הערך "קורטיזול", באתר ויקירפואה
23423095קורטיזול