מטפורמין

מתוך המכלול, האנציקלופדיה היהודית
קפיצה לניווט קפיצה לחיפוש
מטפורמין
המבנה הכימי של מטפורמין
המבנה הכימי של מטפורמין
מטפורמין
שמות מסחריים בישראל
Glucomin, Glucophage, Metformin-Teva
נתונים כימיים
כתיב כימי C4H11N5 
מסה מולרית 129.16 גרם למול
נתונים פרמוקוקינטיים
זמינות ביולוגית ~50–60%%
מטבוליזם איננה עוברת פירוק בכבד
זמן מחצית חיים 4-9 שעות
הפרשה מופרשת ברובה ללא שינוי בשתן
בטיחות
מעמד חוקי תרופה המחייבת מרשם
סיכון לתלות נמוך
דרכי מתן מתן דרך הפה
מזהים
מספר CAS 657-24-9
PubChem 4091
ChemSpider 3949

מטפורמין (Metformin; שם מסחרי בישראל: גלוקופאג', גלוקומין, מטפורמין-טבע, נמצאת גם בשילוב עם תרופה נוספת ב: יוקריאס, ג'נואט, ג'ארדיאנס דואו, קומפטקט, קומביגלייז, טרג'נטה דואו, ויפדומט, קסיגדו) היא תרופה המשמשת לטיפול בסוכרת. התרופה נלקחת בנטילה פומית (דרך הפה) והיא מהווה קו ראשון לטיפול בחולי סוכרת מסוג 2, בעיקר אלו הסובלים מהשמנת יתר ותפקודי כליה תקינים. מטפורמין יעילה כתרופה הניתנת לבד (מונותרפיה), אך גם יעילה בשילוב עם עוד תרופות לטיפול בסוכרת[1].

מטפורמין ניתנת גם לטיפול ב-Polycystic Ovary Syndrome (אולם זאת איננה התוויה רשומה של התרופה) והיא נחקרת בשנים האחרונות גם כאפשרות טיפול למחלות נוספות שמנגנון הפעולה שלהן הוא עמידות לאינסולין, כגון כבד שומני[2]. בנוסף, מטפורמין נבדקת במחקרים שבודקים את יעילותה כתרופה אנטי-סרטנית[3][4].

התרופה עובדת על ידי דיכוי יצירת הגלוקוז על ידי הכבד.

מטפורמין היא התרופה היחידה נגד סוכרת שהוכחה כיעילה למניעת סיבוכים של כלי הדם והלב עקב סכרת. היא עוזרת להוריד את הכולסטרול מסוג LDL ואת רמות הטריגליצרידים והיא אינה גורמת לעליה במשקל.

נכון לשנת 2010, מטפורמין היא אחת משתי התרופות היחידות שמופיעות ברשימה של ארגון הבריאות העולמי WHO של תרופות חיוניות לטיפול בסוכרת (התרופה השנייה היא גליבנקלאמיד).

למטפורמין פרופיל בטיחותי גבוה, עם יחסית מעט תופעות לוואי (ראו בהמשך). תופעת הלוואי השכיחה היא בחילות, וניתן למנוע אותם על ידי העלאת המינון בהדרגה והדרכה נכונה לטיפול. חמצת לקטית (הצטברות של חומצה לקטית בדם) היא מצב שצריך לקחת בחשבון ולהתייחס אליו במקרה של מינון יתר של התרופה או כאשר התרופה ניתנת לאנשים עם התוויות נגד שלא אמורים לקבל לאותה, חוץ מסיבות אלו אין בעיה לתת את התרופה ואין סיכון משמעותי מנטילתה.

היסטוריה

התרופה מטפורמין שייכת לקבוצת תרופות הנקראת "ביגואנידים" (biguanides). בעבר שווקו 3 תרופות ממשפחה זאת, אך כיום מטפורמין נותרה הנציגה היחידה של המשפחה, בעוד השתיים האחרות (buformin, phenformin) גרמו לתופעות לוואי כגון חמצת לקטית, בצורה מסיבית ובשכיחות גבוהה יותר, ולכן השימוש בהן הופסק.

כבר בשנת 1919 הופקו תרופות ממשפחת הביגואנידים (כגון Galegine) מצמח הלילך הצרפתי (Galega officinalis, צמח ממשפחת הפרפרניים), אך השימוש בהן הופסק בשנת 1932 בשל תופעות לוואי המשפיעות לרעה על הכבד (הפטוטוקסיות)[5]. בשנות הארבעים של המאה ה-20 חזר השימוש בתרופות ממשפחת הביגואנידים, כאשר השתמשו ב-chloroguanidine לטיפול במלריה ונמצא שיש לו פעילות מפחיתת רמות גלוקוז בדם ובפיליפינים השתמשו ב-( dimethylbiguanide/flumamine) לטיפול בשפעת ונצפה כי גם לביגואניד הזה הייתה השפעה מפחיתת רמות גלוקוז בדם[6][7]. החזרה להתעניינות בביגואנידים, שחלה בשנות ה-40, הביאה לכך שרופא צרפתי שהיה מומחה לסוכרת, בשם ג'אן סטרן (Jean Sterne), התחיל לנסות חומרים שמופקים מצמח הלילך הצרפתי ובעיקר התרכז בנגזרת שנקראה metformin. בשנת 1957, בעקבות עבודתו של סטרן, החל השימוש בתרופה מטפורמין לטיפול בסוכרת באירופה.

השם המסחרי שקיבלה התרופה היה Glucophage, שמשמעותו "אוכל סוכר". התרופה שווקה לראשונה באנגליה בשנת 1958, בקנדה בשנת 1972 ובארצות הברית בשנת 1995 (הסיבה שבארצות הברית היא שווקה מאוחר יותר, מכיוון שבארצות הברית היו דיווחים על חמצת לקטית עם התרופה phenformin שייכת לאותה משפחה של metformin. בארצות הברית חששו להכניס את מטפורמין לשימוש ורק לאחר מחקרים גדולים שנעשו בתחום הסוכרת הביאו לחזרה האישור של מטפורמין בארצות הברית). משנת 1957 שבה הוחל השיווק של מטפורמין ועד לימינו, התרופה חוללה מהפכה בתחום הטיפול בסוכרת, בהיותה תרופה הניתנת דרך הפה (בניגוד לאינסולין שהצריך מתן בזריקות) שאיננה גורמת להיפוגליקמיה. יעילותה של מטפורמין נבדקה בהרבה מחקרים קליניים, כאשר המחקר הגדול ביותר שנעשה על תחום התרופות לטיפול בסוכרת הוא מחקר ה-UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). מחקר זה עקב במשך 10 שנים אחרי חולי סוכרת והטיפולים שניתנו להם. המחקר השווה בין יעילות התרופות לטיפול בסוכרת שהיו ידועות אז (אינסולין, מטפורמין וסולפוניל-אוראה) והראה כי למטפורמין יש את היתרונות הבאים בהשוואה לטיפולים שהיו מקובלים בעבר והם השפעה לטובה על משקל הגוף (עוזר להוריד במשקל) ופחות אירועי היפוגליקמיה בהשואה לאינסולין ולתרופות ממשפחת הסולפונילאוריאה[8]. יתרון נוסף שיש למטפורמין שמעמיד אותה כתרופה בחירה, הוא עלות זולה.

נכון לימים אלו מטפורמין מוערכת כתרופה הכי שכיחה בטיפול, הניתנת כקו ראשון לטיפול בסוכרת מסוג 2 ומומלצת כקו על ידי כל ארגוני הסוכרת (לרבות American Diabetes Association). עם זאת, במטא-אנליזה של כלל המחקרים הרפואיים על השפעת מטפורמין בהשוואה לפלצבו, שפורסמה על ידי Boussageon וחבריו ב-2012, נמצא שיחס התועלת לנזק מהתרופה איננו ודאי.[9]

מנגנון הפעולה

מטפורמין פועלת במיטוכונדריה של התאים כחסם של נשימה-אירובית[10], מפחיתה ייצור של ATP ומעלה רמות של AMP ובכך גם גורמת לשפעול של AMPK (AMP-dependent protein kinase ) שזהו אנזים שקשור לניצול אנרגיה בצורה של פחמימות ושומנים[11]. כתוצאה מכך, גובר פירוק גלוקוז בתא, והתא מפחית יצירת גלוקוז וצורך כמות מוגברת של גלוקוז המועבר מהדם.

עליה בכמות הגלוקוז המועברת מהדם אל התא ללא עליה ברמות של אינסולין בגוף (להבדיל מההשפעה שמיוחסת לסולפוניל-אוראה למשל), מוכרת כירידה בתנגודת לאינסולין. מטפורמין פועלת לכן בצורות הבאות:

  1. מגבירה ספיגת גלוקוז וניצולו על ידי תאי המעי ויצירת חומצה לקטית בתאים אלו ובתאי הכבד[12]
  2. מפחיתה ייצור גלוקוז בכבד
  3. מאטה העברת גלוקוז אל הדם
  4. מעלה את ניצול הגלוקוז על ידי תאי שריר (בגליקוליזה אנארובית, עקב דיכוי תפקוד המיטוכונדריה והנשימה הארובית בתאים אלו)[13]
  5. מורידה את התנגודת לאינסולין
  6. מעלה את פעילות האינקרטינים, ובעיקר את GLP-1, שתורם להעלאת רמות אינסולין והפחתת רמות גלוקגון בדם.

בנוסף להשפעות על הסוכר, למטפורמין יש גם השפעה חיובית על פרופיל שומני הדם:

  1. מפחיתה רמות בדם של כולסטרול מסוג LDL
  2. מפחיתה רמות בדם של טריגליצרידים

יתרונות הטיפול במטפורמין

מטפורמין מהווה כיום את טיפול הבחירה הראשון בחולים עם סוכרת סוג 2, מהסיבות הבאות:

  1. יעילות טובה בהפחתת רמות המוגלובין מסוכרר (עד 1.5%)
  2. בעלת סיכון נמוך לפתח היפוגליקמיה כשניתנת לבד
  3. בעלת השפעה לטובה על המשקל - עוזרת להוריד במשקל ומתאימה גם למטופלים עם השמנת יתר
  4. הפחתת הסיכון להופעת אירועי לב וסיבוכים לבביים בהשוואה לתרופות ממשפחת הסולפוניל-אוראה
  5. עלות נמוכה

חסרונות הטיפול במטפורמין

  1. פגיעה במעי המתבטאת בבחילה, שלשול, חסר בוויטמין B12 ו/או ירידה לא רצויה במשקל ובמסת השריר.
  2. סיכון מוגבר לחמצת לקטית במצבי עקה - כמו זיהום, התיבשות עם פגיעה כלייתית ובעיות נשימה.
  3. ריבוי התויות נגד

התוויות נגד ואזהרות

על פי המלצות היצרן בישראל[14], אין ליטול מטפורמין במצבים הבאים:

  1. כאשר הנך מניקה.
  2. אם ידועה רגישות לגלוקופג' או לאחד ממרכיביה.
  3. אם הנך סובל מליקוי בתפקוד: הכליה - מחלה כליתית חמורה או תפקוד לקוי הכבד מערכת הנשימה - כגון קשיי נשימה הלב – כגון מחלות לב, התקף לב בעבר. אם הנך מטופל בעבור אי ספיקת לב חדה, או עברת לאחרונה התקף לב, או סובל מבעיות חמורות במחזור הדם (כגון שוק) או מקשיי נשימה-מצב זה עלול לגרום לירידה באספקת החמצן אל רקמות הגוף ולסכנת התפתחות חמצת לקטית. אין להשתמש בתרופה במקרה של אי ספיקת לב חמורה ולא יציבה.
  4. אם אתה במצב של איבוד הכרה ( תרדמת סוכרתית)
  5. אם הנך סובל מבחילה והקאות
  6. אם יש לך קטואצידוזיס (חמצת סוכרתית) – מצב מסוכן שבו יש הצטברות של גופי קטון בדם, סימנים אופייניים הינם כאבי בטן, נשימה עמוקה מהירה, ישנוניות, ריח בלתי רגיל מהפה.
  7. אם הנך שותה כמויות גבוהות של אלכוהול.
  8. אם הנך סובל מזיהום חמור (כגון זיהום המשפיע על הריאות/כליה),או יש לך חום.
  9. אם הנך סובל מהתייבשות (הנגרמת כגון משלשולים חמורים או הקאות רצופות)
  10. אם הסוכרת שלך בלתי נשלטת כגון, אם יש לך היפרגליקמיה חמורה (רמות סוכר גבוהות בדם)
  11. אם יש לך ירידה מהירה במשקל גופך
  12. אם אתה במצב של שוק
  13. אם סבלת בעבר מחמצת לקטית
  14. יש לך קריש דם בריאות - סימנים כוללים: שיעול, קוצר נשימה, כאב בחזה וקצב לב מהיר
  15. יש לך דלקת הלבלב - סימנים כוללים: כאב בטן חמור, בדרך כלל בליווי בחילה והקאות
  16. במטופלים שעומדים בפני בדיקת הדמיה בשימוש עם חומרי ניגוד המכילים יוד: יש להפסיק את הטיפול במטפורמין יומיים לפני ויומיים אחרי הבדיקה ועם הנחיית רופא.
  17. במטופלים שעומדים בפני ניתוח גדול: יש להפסיק את הטיפול במטפורמין יומיים לפני ויומיים אחרי הבדיקה ועם הנחיית רופא.

אזהרות בנוגע לשימוש:

  1. היפוגליקמיה (ראו בהמשך תחת סעיף תופעות לוואי)
  2. חמצת לקטית (ראו בהמשך תחת סעיף תופעות לוואי)
  3. הריון - מטפורמין איננו מהווה את טיפול הבחירה בהריון
  4. מטופלים קשישים - רגישים יותר לתופעות הלוואי וכמו כן הם בדרך כלל בעלי תפקוד כלייתי נמוך יותר. יש לשקול מתן מינון מופחת של מטפורמין בחולים קשישים ומעקב אחרי רמות קריאטינין בדם. כמו כן, אין להתחיל טיפול במטפורמין בקשישים מעל גיל 80 אם לא נבדק לאחרונה התפקוד הכלייתי שלהם.
  5. אי ספיקת לב - מטפורמין הוא בדרך כלל בטוח במצבי אי ספיקת לב כרונית יציבה, אבל אי ספיקה חריפה או לא יציבה עלולה להוביל להיפוקסיה ולעלייה בסיכון לחמצת לקטית. לכן מומלץ להימנע משימוש במטפורמין במצבים של אי ספיקת לב חריפה או בלתי יציבה.

תופעות לוואי

תופעות הלוואי השכיחות ביותר הן תופעות לוואי במערכת העיכול: בחילות, שלשולים, כאבי בטן וגזים. נטילת התרופה אחרי האוכל יכולה לסייע במניעת תופעות לוואי אלו.

תופעות לוואי נוספות: טעם מתכתי בפה ושינויים בטעם, כאבי ראש, סחרחורות, כאבי שרירים וחולשת שרירים.

מטפורמין עלולה לפגוע בספיגה של ויטמין B12, ולכן בשימוש ממושך, ייתכן ותהיה ירידה ברמות הוויטמין הזה בדם. מומלץ לבדוק את רמות ויטמין B12 בסרום בזמן נטילת מטפורמין.

היפוגליקמיה

תרופות לטיפול בסוכרת פועלות להפחתת רמות הגלוקוז בדם, כאשר החשש הוא שרמות הגלוקוז ירדו מתחת לערכים התקינים ויתפתח מצב של היפוגליקמיה (שעלול להיות מסוכן). כאשר מטפורמין ניתנת כתרופה לבד, הסיכון להתפתחות היפוגליקמיה, נמוך מאוד, וזה מאחר שהיא איננה גורמת לעלייה בייצור אינסולין בלבלב באופן ישיר. יחד עם זאת, כאשר מטפורמין ניטלת עם תרופות נוספות לטיפול בסוכרת (כגון סולפוניל-אוראה ואינסולין) עלול להתפתח מצב של היפוגליקמיה. יש לעקוב אחרי התסמינים האלה ולהיוועץ ברופא במידה והם מתרחשים.

חמצת לקטית

חמצת לקטית היא תופעת לוואי מסכנת חיים שיוחסה למשפחת התרופות של הביגואנידים. תופעת לוואי זאת התרחשה בעיקר עם התרופות buformin ו-phenformin ובמידה פחותה יותר עם metformin. מאחר שמטפורמין היא תרופה שמופרשת בעיקר בכליות, עולה חשש כי באי ספיקת כליות, התרופה עלולה להצטבר בדם ובכך עולה הסיכון להתפתחות של חמצת לקטית (חומצה לקטית נוצרת עקב דיכוי המיטוכונדריה והנשימה האירובית בתא, עקב שימוש במטפורמין). לכן, עד היום היה נהוג להפסיק את הטיפול במטפורמין בכל חולה עם ירידה בתפקוד הכלייתי, כאשר רמות הקריאטינין בדם עלו מעל 1.5 מ"ג/ד"ל בגברים ו-1.4 מ"ג/ד"ל בנשים. לפי הנתונים הידועים כיום, חמצת לקטית הקשורה במטפורמין (Metformin Associated Lactic Acidosis, MALA) היא תופעת לוואי נדירה עד נדירה מאוד, עם שכיחות מאד נמוכה, ובהשוואה ל-phenformin, השכיחות נמוכה פי 20 במטפורמין[15]. יחד עם זאת, מאחר שמדי פעם מופיעים דיווחים של חמצת לקטית בחולי סוכרת וכנראה שהם קשורים במטפורמין, קיים עדיין חשש להתפתחות חמצת לקטית, בעיקר בחולים עם הפרעה בתפקוד הכלייתי עם גורמי סיכון נוספים.

הסיכון לחמצת לקטית על רקע מטפורמין עולה כאשר לחולה יש אי ספיקת לב, סימנים של התייבשות, צריכה מוגברת של אלכוהול, פגיעה כלייתית, פגיעה כבדית או מצבי שוק.

הנושא של חמצת לקטית נחקר בצורה אינטנסיבית יותר בשנים האחרונות[16]. לדוגמה: לאחרונה פורסם מחקר רטרוספקטיבי גדול שנעשה על מעל 3000 חולי סוכרת בטייוואן והראה כי מטפורמין לא נמצא קשור לתמותה בחולים עם אי ספיקת כליות קלה עד מתונה וכי רק במצבים מתקדמים מאד של הפרעה בתפקוד הכלייתי (רמות קריאטינין בדם מעל 530 מיקרומול/ליטר = 5.9 מ"ג/ד"ל) יש תמותה גדולה יותר כתוצאה משימוש במטפורמין[17]. בעקבות המחקרים האלו, שונו כיום חלק מההמלצות הנוגעות במתן מטפורמין לחולים עם אי ספיקת כליות או עם מחלת כליות כרונית. ADA הוציאו התייחסות על כל בקווי המנחה שלהם[18] וקדמו להם ההמלצות של ארגון NICE הבריטי[19]. מרבית קווי המנחה החדשים ממליצים על מתן מטפורמין, במינון מופחת בחולים עם מחלת כליות כרונית בדרגה קלה עד בינונית (עם קצב סינון גלומרולרי בין 30-60ml/min/1.73m2), עם מעקב צמוד אחרי רמות קריאטינין בדם. מתן מטפורמין בחולים עם מחלת כליות כרונית הוא התווית נגד כאשר ערכי קצב הסינון הגלומרולרי הן 30ml/min/1.73m2> ומטה.

תגובות בין תרופתיות

למרות שמטפורמין איננה עוברת פירוק על ידי אנזימי הכבד, ובכך היא חשופה לפחות אינטרקציות עם תרופות אחרות על רקע עיכוב או השריית אנזימים, עדיין קיימות תגובות בין תרופתיות חשובות עם מטפורמין. מרבית האינטרקציות ניתנות לשילוב, תוך מעקב אחרי המטופל.

  1. תרופות נוגדות פסיכוזה אטיפיות (כגון olanzapine, amisulpride ועוד) עלולים לגרום לתופעת לוואי של היפרגליקמיה ולהחמרה של סוכרת. אם יש צורך בשילוב התרופות, יש לעשות מעקב צמוד יותר אחרי מחלת הסוכרת.
  2. תרופות נוספות שעלולות לגרום להיפרגליקמיה ולפגוע ביעילות מטפורמין כוללות את: משתנים מסוג תיאזיד, חוסמי בטא, קורטיקוסטרואידים, תרופות לטיפול בסרטן (כגון capecitabine). יש לעשות מעקב צמוד יותר אחרי מחלת הסוכרת במטופל הנוטל תרופות אלו עם מטפורמין.
  3. חומרי ניגוד המכילים יוד: עלולים להחמיר את התופעות הרעילות של מטפורמין.

ראו גם

קישורים חיצוניים

ויקישיתוף מדיה וקבצים בנושא מטפורמין בוויקישיתוף
  1. התרופה לסוכרת, מטפורמין יודעת גם לווסת רמות כולסטרול באתר מדיקלמדיה
  2. התרופה לסוכרת שנלחמת גם בסרטן באתר של שירותי בריאות כללית
  3. מסמך עמדה של הקרדיולוגי בישראל, 2013 בנושא הפסקת מטפורמין במטופלים המופנים להדמיה עם חומר ניגודי

הערות שוליים

  1. ^ Strack T. Metformin: a review. Drugs Today (Barc). 2008 Apr;44(4):303-14
  2. ^ Bhat A et al. Systematic review: Preventive and therapeutic applications of metformin in liver disease. World J Hepatol. 2015 Jun 28;7(12):1652-9. doi: 10.4254/wjh.v7.i12.1652
  3. ^ Jara JA, López-Muñoz R. Metformin and cancer: Between the bioenergetic disturbances and the antifolate activity. Pharmacol Res. 2015 Aug 13
  4. ^ Hatoum D, McGowan EM. Recent advances in the use of metformin: can treating diabetes prevent breast cancer? Biomed Res Int. 2015;2015:548436. doi: 10.1155/2015/548436. Epub 2015 Mar 19
  5. ^ Duhault J and Lavielle R. History and evolution of the concept of oral therapy in diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 1991;14 Suppl 2:S9-13
  6. ^ CJ Bailey and C Day. Metformin: its botanical background. Pract Diab Int April 2004 Vol. 21 No. 3
  7. ^ Dronsfield A and Ellis P. Drug discovery: metformin and the control of diabetes. Education in Chemistry, Nov 2011
  8. ^ Holman RR. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). 13: Relative efficacy of randomly allocated diet, sulphonylurea, insulin, or metformin in patients with newly diagnosed non-insulin dependent diabetes followed for three years. BMJ. 1995 Jan 14;310(6972):83-8
  9. ^ Rémy Boussageon, Irène Supper, Theodora Bejan-Angoulvant, Nadir Kellou, Reappraisal of metformin efficacy in the treatment of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials, PLoS medicine 9, 2012-01-01, עמ' e1001204 doi: 10.1371/journal.pmed.1001204
  10. ^ Simon A. Hawley, Fiona A. Ross, Cyrille Chevtzoff, Kevin A. Green, Use of Cells Expressing γ Subunit Variants to Identify Diverse Mechanisms of AMPK Activation, Cell Metabolism 11, 2010-06-09, עמ' 554–565 doi: 10.1016/j.cmet.2010.04.001
  11. ^ Pernicova I, Korbonits M. Metformin--mode of action and clinical implications for diabetes and cancer. Nat Rev Endocrinol. 2014 Mar;10(3):143-56
  12. ^ Laura J. McCreight, Clifford J. Bailey, Ewan R. Pearson, Metformin and the gastrointestinal tract, Diabetologia 59, 2016-01-01, עמ' 426–435 doi: 10.1007/s00125-015-3844-9
  13. ^ Bart Wessels, Jolita Ciapaite, Nicole M. A. van den Broek, Klaas Nicolay, Metformin Impairs Mitochondrial Function in Skeletal Muscle of Both Lean and Diabetic Rats in a Dose-Dependent Manner, PLoS ONE 9, 2014-06-20 doi: 10.1371/journal.pone.0100525
  14. ^ https://www.old.health.gov.il/units/pharmacy/Trufot/ShowAlon.asp?tmpPath=/units/pharmacy/trufot/alonim/GLUCOPHAGE-pt_1445345429427.pdf
  15. ^ Chan NN et al. Metformin-associated lactic acidosis: a rare or very rare clinical entity? Diabet Med. 1999 Apr;16(4):273-81
  16. ^ Inzucchi SE et al. Metformin in patients with type 2 diabetes and kidney disease: a systematic review. JAMA. 2014 Dec 24-31;312(24):2668-75
  17. ^ Hung SC. Metformin use and mortality in patients with advanced chronic kidney disease: national, retrospective, observational, cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Aug;3(8):605-14
  18. ^ Lipska KJ et al. Use of Metformin in the Setting of Mild-to-Moderate Renal Insufficiency. Diabetes Care 2011; 34(6): 1431-1437
  19. ^ NICE Website: Guidelines: https://www.nice.org.uk/guidance/cg87/chapter/guidance#oral-glucose-control-therapies-1-metformin-insulin-secretagogues-and-acarbose

הבהרה: המידע במכלול נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה יעוץ רפואי.

אוחזר מתוך "https://www.hamichlol.org.il/w/index.php?title=מטפורמין&oldid=1666229"