אריפיפרזול
 | |
| שם IUPAC | |
|---|---|
|
7-[4-[4-(2,3-dichlorophenyl) piperazin-1-yl]butoxy]- 3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one | |
| שמות מסחריים בישראל | |
| אביליפיי, אריפליי | |
| נתונים כימיים | |
| כתיב כימי | C23H27N3Cl2O2 |
| מסה מולרית | 448.385 גרם למול |
| נתונים פרמוקוקינטיים | |
| זמינות ביולוגית | 87% |
| זמן מחצית חיים | 75 שעות |
| הפרשה | שתן וצואה |
| בטיחות | |
| מעמד חוקי | תרופת מרשם, בישראל הצורה הפומית נכללת בסל הבריאות |
| מזהים | |
| מספר CAS | 129722-12-9 |
| PubChem | 60795 |
| ChemSpider | 54790 |
אריפיפרזול (בלועזית: Aripiprazole, בשמו המסחרי - Abilify ,Aripiprex, Ariply) היא תרופה אנטיפסיכוטית המשמשת לטיפול בסכיזופרניה, הפרעה דו-קוטבית וגם כתרופה המסייעת בדיכאון מז'ורי, הפרעות טיקים ובתופעות של איריטאביליות בתסמונות אוטיסטיות. בגלל מנגנון הפעולה שלה היא נחשבת לתרופה אנטיפסיכוטית אטיפית, מן הדור השלישי, לפי סיווגים אחרים - מן הדור השני. היא משמשת גם כמייצב מצב רוח (תימורגולטור).[1]
התרופה פועלת בעיקר כאגוניסט חלקי של הקולטנים לדופאמין. היא פותחה על ידי חוקרי החברה היפנית אוצוקה ביפן ובארצות הברית ושווקה על ידי חברה זו יחד עם חברת בריסטול-מיירס סקוויב. ב-15 בנובמבר 2002 אריפיפרזול אושרה על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי וב-4 ביוני 2004 - על ידי הסוכנות האירופית לתרופות לטיפול בסכיזופרניה. באוקטובר 2004 קיבלה אישור לטיפול בהתקפים מאניים ומעורבים בהפרעה דו-קוטבית ובנובמבר 2007 - לטיפול מסייע בהפרעה דיכאונית מז'ורית. ב-20 בנובמבר 2009 אושרה לטיפול באיריטאביליות בילדים אוטיסטים.
ב-2013 הייתה אריפיפרזול התרופה הנמכרת ביותר בארצות הברית עם מכירות של 6.3 מיליארד דולר[2].
פרמקולוגיה
פרמקודינמיקה
מנגנון הפעולה של האריפיפרזול הוא שונה מתכשירים אנטיפסיכוטיים אחרים כגון קלוזאפין, אולנזפין, קווטיאפין, זיפרסידון, וריספרידון. במקום חסימת הקולטן D2 (דופמינרגי 2) אריפיפרזול פועל כאגוניסט חלקי של הקולטנים דופמינרגיים D2. הוא פועל גם כאגוניסט חלקי של הקולטנים הסרוטונרגים 5HT1A ובדומה לתרופות אנטיפסיכוטיות אטיפיות אחרות יש לו פרופיל אנטגוניסטי בנוגע לקולטנים הסרוטונרגים 5HT2A. הוא גם אנטגוניסט של הקולטנים 5HT7 ואגוניסט חלקי של הקולטנים 5HT2C, בשני המקרים תוך זיקה גבוהה כלפיהם. משערים כי האגוניזם החלקי כלפי הקולטנים 5HT2C יכול להיות אחראי לסיכון הנמוך לעלייה במשקל במהלך הטיפול. כמו כן לפעולה של התכשיר על הקולטנים 5HT7 מייחסים השפעה נוגדת דיכאון, כמו במקרה האמיסולפריד.
לאריפיפירזול יש זיקה מתונה לקולטנים ההיסטמינרגים, α - אדרנרגים, ודופמינרגים D4, וכלפי הטרנספורטר של סרוטונין, וזיקה קטנה לקולטנים הכולינרגים המוסקרינים. תפוסת הקולטנים D2,D3 היא גבוהה.
רוב התרופות האנטיפסיכוטיות מתקשרים בעדיפות לקולטנים הדופמינרגים מחוץ לסטריאטום, בעוד שלאריפיפרזול העדיפות הזאת פחות בולטת. שיעורי הקישור שלו גבוהים בכל אזורי המוח.
פעילות
אריפיפרזול הוא אגוניסט חלקי של הקולטנים הדופמינרגים D2. תאורטית - הוא מפחית את הפעילות הדופמינרגית כשריכוז הדופמין גבוה. פעולה זו מפחיתה תסמינים חיוביים פסיכוטיים.[3] כשריכוזי הדופמין הם נמוכים הוא מגביר תאורטית את הפעילות הדופמינרגית, מה שמסביר הטבה בתסמינים קוגניטיביים, שליליים ואפקטיביים (תימיים).[4] מבחינה תאורטית יש לאריפיפרזול גם השפעה מסוימת על הקולטנים הדופמינרגים D3.[5]
אריפיפרזול הוא גם אגוניסט חלקי כלפי הקולטנים הסרוטונרגים 5HT1A.[6]
חסימת הקולטנים 5HT2A עשויה לסייע לשחרור הדופמין מאזורים מסוימים במוח ועל ידי כך להפחית אפקטים אקסטרה-פירמידליים ואולי לשפר תסמינים קוגניטיביים ואפקטיביים.[7]
במתן יומ-יומי הריכוזים המוחיים של אריפיפרזול עולים במשך 10-14 יום עד להשגת הרמות היציבות. תוך 14 יום מושגות רמות יציבות בפלסמה. .
פרמקוקינטיקה
ספיגה
ספיגת התרופה היא טובה. אחרי מנה פומית הריכוז המרבי בפלסמה מושג תוך 5-3 שעות. הזמינות הביולוגית של הטבליות היא 90%.
פיזור בגוף
התרופה מתפזרת הצורה רחבה בגוף, אחוז גדול ממנה מגיע מחוץ לכלי הדם והלימפה. הקישור לחלבונים שבפלסמה (בעיקר לאלבומין) מגיע למעל 99%.
מטבוליזציה
התרופה עוברת מטבוליזציה ניכרת בכבד - על ידי דהידרוגנציה, הידרוקסילציה ן N - דה-אליקילציה. הדהירוגנציה והיסרוקסילציה מתרחשת בעיקר בהשפעת האנזימים CYP2D6 ו- CYP3A4. ה-N - דה-אליקילציה מופעל על ידי האנזים CYP3A4. המטבוליט הפעיל היחיד של אריפיפרזול הוא ה-דהידרו-אריפיפרזול. המצטבר בפלסמה עד ל-40% מריכוז האריפיפרזול.
ההפרשה
לאריפיפרזול קינטיקה ליניארית וזמן מחצית החיים שלו בגוף היא בערך 75 שעות. למטבוליט הפעיל העיקרי שלו, דה-הידרואריפיפרזול זמן מחצית החיים הוא 94 שעות.[8]. עיקר הטיהור מהתכשיר מתרחש בכבד. התרופה הניתנת בזריקות מופרשת רק בעקבות, והמטבוליטים שלה, פעילים או לא, מופרשים דרך הצואה והשתן
תופעות לוואי
- שכיחות:
- בתחום הנפשי - בעיקר בהתחלה- אקטיבציה נפשית (באמצעות האגוניזם החלקי כלפי קולטני D2) - אי שקט (בדרך כלל חולף, במיוחד אחרי מנות בינוניות או גבוהות), חוסר שינה - ניתן לטפל במתן לזמן קצר של תרופות נוגדות חרדה כמו בנזודיאזפינים
- בתחום מערכת העצבים:
- סחרחורת (מנגנון משוער:חסימה של קולטנים אלפא-1 אדרנרגים)
- אקתיזיה - צורך בלתי נשלט בתנועה -(דרך האפקט האגוניסטי החלקי על הקולטנים הדופמינרגים 2D בסטריאטום) - מטפלים בתרופות אנטיכולינרגיות (בנזטרופין, טריהקסיפנידיל) בנזודיאזפינים, הפחתת מינון
- פחות שכיחות:
- במערכת העצבים:כאבי ראש, אסתניה, סדציה (הרגעת יתר) - נדיר, סיכון תאורטי של דיסקינזיה מאוחרת
- במערכת כלי הדם: לחץ דם נמוך אורתוסטאטי - פחות שכיח (על ידי חסימת קולטנים בטא -אדרנרגים)
- במערכת העיכול:עצירות
- עלייה במשקל - נדיר, הרבה פחות שכיחה מאשר בטיפול ברוב תרופות אנטיפסיכוטיות
- עלייה בגלוקוז או שומנים בדם - נדיר
- תופעות לוואי מסוכנות: נדירות - תסמונת נוירולפטית ממארת, פרכוסים.
פעולות-גומלין (אינטראקציות) בין-תרופתיות
- תרופות המעכבות את האנזים CYP3A4 כמו קטאקונזול, פלואוקסטין, פלובוקסמין, יכולות להעלות את הריכוז בפלסמה של האריפיפרזול.
- תרופות המשרות (inducers) את פעילות ה CYP3A4 כמו קרבמזפין יכולים להפחית את הריכוז של אריפיפרזול בפלסמה.
שימוש קליני
ההתוויות של אריפיפרזול כוללות:[9]
- סכיזופרניה, לרבות במניעת התלקחויות פסיוטיות חוזרות של המחלה
- מצבים פסיכוטיים אחרים
- הפרעה אפקטיבית דו-קוטבית, כולל במצב מאני חריף, מניעת התלקחויות חוזרות של הפרעה הדו-קוטבית
- מצב דיכאוני כחלק מהפרעה דו-קוטבית
- הפרעות התנהגותיות קשות אצל ילדים ומתבגרים, אצל אוטיסטים,
- הפרעות התנהגותיות מסוכנות אצל חולי דמנציה
- הפרעות בשליטה על הדחפים
משך הזמן עד להשגת תוצאות
יכול להופיע שיפור התסמינים הפסיכוטיים עוד בשבוע הראשון, אבל אפקט מלא על ההתנהגות, הקוגניציה וייצוב מצב הרוח דורש יותר שבועות. בדרך כלל מחכים 6-4 שבועות לפני שמעריכים את יעילות הטיפול. בפרקטיקה יש מטופלים המפיקים תועלת נוספת, בעיקר קוגניטיבית, גם אחרי שעברו 16-20 שבועות.[10]
האפקט המצופה
בסכיזופרניה
הטיפול שואף בעיקר להפחתת התסמינים ה"חיוביים" של סכיזופרניה, לשיפור לפעמים של תסמינים "שליליים",גם של תסמינים קוגניטיביים, תוקפניים ואפקטיביים (מצב רוח). אצל מרבית חולי סכיזופרניה מצפים להפחתה של התסמינים לפחות בשליש.[11] קיימת קבוצה של 5-15% מחולי סכיזופרניה שמגיעים לשיפור כלל של מעל 50-60%, במיוחד אם הטיפול ניתן באופן סדיר למשך יותר משנה. אצלם השיפור נתפס כמעין "התעוררות", מפני שמאפשר להם לנהל חיים עצמאיים ולנהל קשרים זוגיים יציבים.[12]
בהפרעה הדו-קוטבית
אצל חולים דו-קוטביים ניתן להשיג הפחתה של התסמינים של 50% ויותר. בטיפול מפחית את תסמיני המאניה ואחר כך עשוי למנוע התלקחויות מאניות חוזרות.[13]
בהפרעות הפסיכוטיות, כולל בסכיזופרניה והפרעה דו-קוטבים עם התלקחויות פסיכוטיות מאניות או דיכאוניות אחרי שמשיגים הטבה יציבה צריכים להמשיך בטיפול לפחות שנה אחרי מצב פסיכוטי יחיד. אם המטופל לקה יותר מפעם אחת במצב פסיכוטי מומלץ להמשיך טיפול מונע-אחזקתי ללא הגבלה בזמן.[14]
כמו בכל מקרה של טיפול במצב פסיכוטי, בסכיזופרניה, מאניה או במצב דיכאוני נעשה ניטור של המצב הנפשי של המטופלים, במיוחד בבעלי סיכון גבוה להתנהגויות מסוכנות.
דרך מתן
- קיימות טבליות של 5,10,15,20,30 מיליגרם. בישראל זמין בטבליות "אביליפיי" ו"אריפליי"
קיימות טבליות של 10 מ"ג עם פירוז פומי הכוללות פנילאלנין, ותוסף טעם של וניל.
- תמיסה לטיפול פומי 150 מיליליטר, כוללת פרופילן גליקול, סוכרוז, פרוקטוז ותופסף טעם של תפוזים
1 מ"ג / מיליליטר.
- תמיסה להזרקה תוך שרירית בקבוק של 1.3 מ"ל המכיל 9.75 מ"ג אריפיפרזול/מ"ל
מינון
טוות המינונים הוא בין 30-5 מיליגרם. לעיתים קרובות עדיף להתחיל במינון של 5-10 מיליגרם על מנת למנוע אקתיזיה ואי שקט ולאפשר היענות טובה יותר לטיפול. המינון בהזרקת Abilify Maintena (אריפיפרזול בשחרור מושהה) הוא לרוב 400 מ"ג לחודש תוך שרירית. לעיתים 300 מ"ג פעם בחודש
מנת יתר
מנת יתר של התרופה גורמת להקאות ולהרגעת יתר.[15]
התוויית נגד
תגובה אלרגית לאריפיפרזול
התמכרות
אינה קיימת[16]
לקריאה נוספת
- Stephen Stahl Pharmacologie essentielle, le Guide du prescripteur, Flammarion,Medecine Sciences Paris 2007p.23-27
קישורים חיצוניים
הערות שוליים
- ^ S.Stahl
- ^ http://www.drugs.com/stats/top100/2013/sales
- ^ S.Stahl עמוד 23
- ^ S.Stahl עמוד 23
- ^ S.Stahl עמוד 23
- ^ S.Stahl עמוד 23
- ^ S.Stahl עמוד 23
- ^ S.Stahl עמוד 26
- ^ S.Stahl עמוד 23
- ^ S.Stahl עמוד 23
- ^ S.Stahl עמוד 23
- ^ S.Stahl עמוד 23
- ^ S.Stahl עמוד 23
- ^ S.Stahl עמוד 23
- ^ S.Stahl עמוד 23
- ^ S.Stahl עמוד 23
הבהרה: המידע במכלול נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה יעוץ רפואי.