אגוניסטים לדופמין
אגוניסטים לדופמין הם חומרים כימיים או תרכובות אשר מפעילות את הקולטנים של דופמין בצורה דומה לזה של דופמין. הפעלת הקולטן על ידי האגוניסט תורמת ליצירת שרשרת פעולות תוך תאיות בדומה לאלו שנעשות כאשר דופמין מפעיל אותו.
קיימות מספר תרופות הפועלות בצורה זאת והן שייכות למשפחת האגוניסטים לדופמין. השימוש הרפואי באגוניסטים לדופמין כולל טיפול במחלת פרקינסון[1], תסמונת הרגליים חסרות המנוחה[2], היפרפרולקטינמיה (בעיקר קברגולין)[3] והפסקת הנקה (קברגולין).
מבחינה כימית והיסטורית, מקובל לחלק את משפחת האגוניסטים לדופמין לשתי קבוצות עיקריות:
- נגזרות של ארגוט - אלו הן תרופות שהופקו מפטריית הארגוט. הן כמעט ולא נמצאות יותר בשימוש (למעט ברומוקריפטין, שבארצות הברית משתמשים בו כיום לטיפול בסוכרת מסוג 2 קשה), בשל תופעות לוואי הפוגעות במסתמי הלב.
- תרופות שאינן נגזרות של ארגוט - אלו הן תרופות חדשות יותר עם פרופיל בטיחות טוב יותר מבחינה לבבית.
מנגנון הפעולה ואיפיונים
תרופות ממשפחת האגוניסטים לדופמין הן תרופות שפועלות על הקולטנים של דופמין. את הקולטנים של דופמין מקובל לחלק לשתי קבוצות, קולטנים מסוג D1 וקולטנים מסוג D2. שתי הקבוצות עוברות חלוקה נוספת. בקבוצת הקולטנים D1 קיימים שני קולטנים ואלו הם הקולטנים D1 ו-D5. בקבוצת הקולטנים D2 קיימים שלושה קולטנים ואלו הם הקולטנים D2, D3 ו-D4.
התרופות שהן נגזרות של ארגוט פועלות על כל הקולטנים של דופמין, ואילו התרופות שהן אינן נגזרות של ארגוט (למעט רוטיגוטין) פועלות באופן ספציפי על הקולטנים D2-D3, ובכך יותר סלקטיביים בפעולתם בסינפסה.
נגזרות של ארגוט
נגזרות של ארגוט הן תרופות ישנות ממשפחת האגוניסטים לדופמין שאינן נמצאות בטיפול משום שהן לא סלקטיביות (כלומר פועלות על כל סוגי הקולטנים של דופמין במוח) כמו התרופות החדשות וגם בשל פרופיל תופעות לוואי שהיה קשור בהפרעה במסתמי הלב. נגזרות אלו כוללות את התרופות הבאות:
- ברומוקריפטין - Bromocriptine. התרופה איננה רשומה בישראל. בעבר השתמשו בה לטיפול במחלת פרקינסון, היפרפרולקטינמיה ובהפסקת הנקה. שימושים אלו של התרופה הופסקו בשל העדר יעילות או בשל תופעות הלוואי המגבילות שלה. כיום התרופה, בפורמולציה חדשה, אושרה לשימוש בארצות הברית לטיפול במחלת הסוכרת[4].
- קברגולין Cabergoline - תרופה זאת איננה רשומה בישראל לטיפול במחלת פרקינסון. היא רשומה בישראל תחת השמות המסחריים דוסטינקס וקבותרים להתוויות של היפרפרולקטינמיה (הפרשת יתר של פרולקטין) והפסקת או דיכוי הנקה. התרופה גם משמשת בסוגים שונים של גידולים הקשורים בהפרשת יתר של פרולקטין[5].
- פרגוליד Pergolide - יצא משימוש בשל הפרעות פיברוטיות במסתמי הלב[6].
- ליסוריד lisuride - לא נמצאת בשימוש קליני.
- אלפא-דיהידרוארגוקריפטין α-dihydroergocriptyn - לא נמצאת בשימוש קליני.
תרופות שאינן נגזרות של ארגוט
תרופות אלו הן תרופות חדשות שיצאו לשוק במהלך שנות ה-90 של המאה ה-20. הן תרופות עם ספציפיות גבוהה יותר לקולטני דופמין ממשפחת D2. תרופות אלו כוללות את התרופות הבאות:
- אפומורפין Apomorphine - אגוניסט לדופמין בעל טווח פעילות קצר (זמן מחצית חיים של 40 דקות) שניתן בטיפול במחלת הפרקינסון במצבים של טיפול הצלה במחלה, כשתסמיני המחלה מוחמרים על רקע הטיפול בלבודופה. התרופה ניתנת בהזרקה באמצעות משאבה שנקראת Apo-go.
- פרמיפקסול Pramipexole (שם מסחרי Sifrol) - אחד האגוניסטים החדשים הראשונים שיצאו לשוק. בעל זמן מחצית חיים ארוך יותר מלבודופה אבל קצר מכדי לתת השפעה פרמקולוגית של 24 שעות. לכן קיימים גם תכשירים בשחרור מושהה שמאפשרים מתן חד יומי ופעילות פרמקולוגית על פני 24 שעות.
- רופינירול Ropinirole (שם מסחרי: Requip) - משווקת בישראל לטיפול במחלת פרקינסון. קיימת גם בתכשיר מושהה לשיפור הענות ולקבלת פעילות פרמקולוגית ממושכת.
- רוטיגוטין Rotigotine (שם מסחרי Neupro)- נצמד לכל סוגי הקולטנים של דופמין, כאשר יש לו פעילות נכרת בעיקר על D3. תרופה זאת קיימת במדבקות טרנסדרמליות המאפשרות את מעבר התרופה דרך העור אל מחזור הדם.
תופעות לוואי
תופעות הלוואי של האגוניסטים לדופמין הן שונות מבחינת שכיחותן בטיפול במצבים שונים (לדוגמה אם בודקים תופעת לוואי ספציפית אז בטיפול במחלת פרקינסון הראו על שכיחות מסוימת בתופעת לוואי בעוד שבהתוויות אחרות התרופה הראתה שכיחות שונה של אותה תופעת הלוואי) וקיים שוני בין התרופות עצמן.
בהתייחס לטיפול במחלת פרקינסון, מתן של אגוניסטים לדופמין היה כרוך בתופעות הלוואי[7] העיקריות הבאות:
תופעות לוואי במערכת העיכול - בחילות (בעיקר בתחילת הטיפול). מומלץ להתחיל את הטיפול בתרופות אלו במינונים קטנים עם העלאה במינון בטווחים שמאפשרים הסתגלות קלה לעלייה במינון. תופעות לוואי נוספות במערכת העיכול כוללות שינויים ביציאות (שלשולים או עצירות), יובש בפה (חולי פרקינסון סובלים בדרך כלל מריור גבוה. מתן התרופות האלו גורם ליובש בפה). מתן התרופות גם כרוך באובדן תיאבון ובירידה במשקל.
תופעות לוואי במערכת הלב וכלי הדם - תופעת הלוואי המשמעותית ביותר שנצפית עם תרופות אלו היא תת לחץ דם אורתוסטטי. תופעת הלוואי הזאת היא גם תסמין של מחלת פרקינסון עצמה וגם תופעת לוואי של התרופות לטיפול בפרקינסון, לרבות אגוניסטים לדופמין. תרופות אלו גורמות גם לבצקות ברגליים (בעיקר בנשים או במטופלים שיש להם מחלה קרדיווסקולרית). התרופות הישנות גרמו להתעבות מסתמי הלב ולכן הן כבר לא קיימות בשימוש במחלת פרקינסון.
תופעות לוואי במערכת העצבים המרכזית - שינויים בהתנהגות ופסיכוזה הם גם חלק ממחלת פרקינסון אך גם יכולים להיות מוחמרים על רקע נטילת אגוניסטים לדופמין. התרופות האלו גורמות לשינויים במצב הרוח, שינויים בתהליך השינה, הפרעות שינה, הפרעות בחלימה, הזיות, בלבול ושכחה. התרופות האלו גם גורמות להפרעות שליטה בדחפים (יכולות להתבטא באכילה מופרזת, קנייה כפייתית, היפרסקסואליות, הימורים פתולוגיים או צרכים אינטנסיביים אחרים).
לאפומורפין הניתן בזריקה עלולות להופיע גם תגובות באזור ההזרקה. התגובות בעיקר מופיעות בשימוש ממושך באפומורפין וכוללות פריחה, נודולות ודלקת ברקמות השומן התת-עוריות (panniculitis). גרד, כאב או אי נוחות באזור ההזרקה גם שכיחות עם מתן של אפומורפין. באופן נדיר דווחו מקרים של נמק באזור ההזרקה[8].
רוטיגוטין הניתן במדבקות עוריות עלול לגרום לתופעות לוואי באזור ההדבקה כולל אדמומיות באזור ההדבקה. ניתן למנוע את התופעות על ידי החלפת אזור ההדבקה. במידה ומתפתחת תופעת לוואי על כל העור (כגון פריחה על שטחים נרחבים של העור ולא רק באזור ההדבקה) כתוצאה מהטיפול במדבקות מומלץ להפסיק את הטיפול[9].
ראו גם
קישורים חיצוניים
הערות שוליים
- ^ Bonuccelli U and Pavese N. Role of dopamine agonists in Parkinson's disease: an update. Expert Rev Neurother. 2007 Oct;7(10):1391-9.
- ^ Zak RS and Walters AS. Dopaminergic Therapy for Restless Legs Syndrome/Willis-Ekbom Disease. Sleep Med Clin. 2015 Sep;10(3):279-85
- ^ Majumdar A and Mangal. Hyperprolactinemia. J Hum Reprod Sci. 2013 Jul-Sep; 6(3): 168–175.
- ^ Defronzo RA. Bromocriptine: a sympatholytic, d2-dopamine agonist for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2011 Apr;34(4):789-94. doi: 10.2337/dc11-0064.
- ^ Wong A et al. Update on prolactinomas. Part 2: Treatment and management strategies. J Clin Neurosci. 2015 Oct;22(10):1568-74
- ^ Waller EA and Kaplan J. Pergolide-associated valvular heart disease. Compr Ther. 2006 Summer;32(2):94-101.
- ^ Perez-Lloret S and Rascol O. Dopamine receptor agonists for the treatment of early or advanced Parkinson's disease. CNS Drugs. 2010 Nov;24(11):941-68.
- ^ Apo-Go Pen, Summary of Product Characteristics approved by the Israeli Ministry of Health, November 2013
- ^ Neupro Product Information, approved by the Israeli Ministry of Health September 2014
הבהרה: המידע במכלול נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה יעוץ רפואי.