מחלת הנטינגטון

מחלת הנטינגטון היא מחלה ניוונית, תורשתית ופרוגרסיבית, הנגרמת ממות תאים במוח. החולים לוקים גם בדמנציה עם אובדן זיכרון. שיעור היארעות המחלה משתנה בין אזורים שונים; במערב – 5–8 לשנה לכל 100,000 אנשים.

המאמר של הנטינגטון, ודיוקנו

המחלה תוארה לראשונה בשנת 1872 על ידי רופא מניו יורק בשם ג'ורג' הנטינגטון, ומתבטאת בראש ובראשונה בליקוי תנועתי בשם כוריאה; כלומר, תנועות לא רצוניות המזכירות מחול. לכן, שמה המלא של המחלה בעברית הוא מחולית הנטינגטון, אם כי היא נפוצה יותר בשם "מחלת הנטינגטון" או "תסמונת הנטינגטון".

גנטיקה

המחלה מועברת בתורשה דומיננטית עם חדירות חלקית, כלומר מספיק אלל (Allele) אחד של הגן הפגום על מנת שהמחלה תתבטא באדם הנושא את הגן הפגום. חדירות חלקית משמעה שלא כל אדם הנושא את הגנוטיפ הגורם למחלה יבטא אותה. הגן הפגום נמצא על כרומוזום 4, ומקודד חלבון בשם הנטינגטין. זהו חלבון במשקל 350 קילודלטון הפעיל בציטופלסמת נוירונים במוח. הפגם גורם הצטברות של החלבון, הצטברות זו מובילה למות התא. הפגם הגנטי הוא הכפלה של שלושה נוקלאוטידים (CAG) וחזרתם פעם אחר פעם באזור המקודד לחלבון של הגן. צירוף הנוקלאוטידים הזה מקודד את חומצת האמינו גלוטמין. 9-35 חזרות של הרצף מוגדרות כמצב נורמאלי. 36-39 חזרות יגרמו למצב של ביטוי מחלה חלקי (רק חלק מהתסמינים יופיעו), 40-60 חזרות יגרמו להופעה הרגילה של המחלה (בגיל מבוגר), ו-60-121 חזרות יגרמו להופעת המחלה בילדות, בצורתה הקשה ביותר. כדרכן של מחלות הנגרמות מחזרה טרי-נוקלאוטידית, מחלת הנטינגטון מראה תופעה של ציפייה (Anticipation), כלומר החמרה של המחלה עם התקדמות הדורות בעקבות התווספות של עוד ועוד חזרות. החמרה זו מתרחשת רק כאשר המחלה מורשת מהאב.

פתופיזיולוגיה ואבחנה

במחלת הנטינגטון נפגע הסטריאטום, המסומן בצבע סגול בתרשים.

רצף החלבון הראשוני, המקודד על ידי הגן, מכיל בתוכו את חומצת האמינו גלוטמין מספר רב של פעמים, כתוצאה מהפגם הגנטי. רצף זה של חומצות האמינו גורם להפרעה בהתקפלותו התקינה של החלבון לצורתו הנכונה, ולכן הוא יורד בחיתוך פרוטאוליטי כחלק מהכנת החלבון לצורתו הסופית. ככל הנראה הגורם למחלה הוא הצטברותם של שיירים אלה של רצפי הגלוטמין במוח באגרגטים, אך המנגנון המדויק של הרס התאים במחלה אינו ברור. כיום יש ראיות לכיוון של נזק פיזי ישיר של החלבון לממברנת התא ^{[דרוש מקור]}.

מחלת הנטיגנטון היא מחלה של גרעיני הבסיס במוח. במוח החולה ניתן לראות התנוונות (אטרופיה) של הגרעין הזנבי (Caudate) בעיקר אך גם של גרעין הפוטמן (Putamen, התרמיל) ושל קליפת המוח (קורטקס). בבדיקה ביוכימית ניתן לראות ירידה משמעותית של מוליכים עצביים רבים, בעיקר אצטיל-כולין ו-GABA. מצב זה גורם ליתר פעילות של דופמין בגרעיני הבסיס ובעקבות כך יתר גירוי של הקורטקס התנועתי על ידי התלמוס. במובן זה מחלת הנטינגטון היא הפכה של מחלת פרקינסון, הנגרמת מניוון תאים מפרישי דופמין ויתר פעילות של אצטיל-כולין ובעקבות כך GABA.

האבחנה אם כך, נעשית בשתי דרכים:

• בדרך-כלל היסטוריה משפחתית חיובית יחד עם תצלום MRI של המוח המראה פגיעות באזורים שצוינו לעיל.
• לעיתים נדירות יותר, בדיקה גנטית חיובית לחזרות רבות על הגן הרלוונטי.

תסמינים

ברוב החולים סימני המחלה הראשונים מופיעים בעשור השלישי או הרביעי לחיים. רוב החולים מכירים את סימני המחלה מהחיים בצל הורה או קרובי משפחה אחרים אשר לקו במחלה. בשל התורשה הדומיננטית ילדי החולים עלולים להיות נשאי הגן ונמצאים בסיכון לפתח את המחלה. הכרת המחלה: סימניה, התקדמותה הבלתי נמנעת והפוטנציאל התורשתי שלה מהווים מעמסה נפשית כבדה על החולה ובני משפחתו.

תסמינים תנועתיים: התסמין המוכר והבולט הוא תנועות לא רצוניות הנקראות כוראה (ריקוד ביוונית). התנועות הלא רצוניות בגפיים, בצוואר ובפנים, מפריעות בתפקודים היום יומיים הפשוטים ביותר. בשלבים המתקדמים של המחלה הכוראה נעלמת והחולים הופכים סיעודיים, מרותקים למיטה עם נוקשות שרירים ועיוותים של המפרקים. בנוסף יכולים להופיע הפרעה בשיווי משקל, עווית שרירים (דיסטוניה), קפיצות לא רצוניות בגפיים (מיוקלונוס) וטיקים.

תסמינים פסיכיאטרים: מקום חשוב יש להפרעות ההתנהגות. לעיתים זהו הביטוי הראשון למחלה כאשר הפרעות ההתנהגות ומצב הרוח המתוארים הם: חרדה, חוסר מנוחה, אפתיה, הסתגרות או הימנעות מקשרים חברתיים, התנהגות חסרת מעצורים והתקפי זעם עד עוינות כלפי הסביבה הקרובה. נטייה לדיכאון מחשבות שווא, חשדנות, הזיות והפרעות באישות גם כן מתוארות במקרים רבים.  שינוי באישיות והתנהגות א-סוציאלית עם העדר ציות לחוק, וכן נטייה להתמכרויות לאלכוהול או סמים נמצאה שכיחה יותר בקרב חולי הנטינגטון ולעיתים מהווים סימן ראשון להתפתחות המחלה. במקרים נדירים הביטוי הראשון למחלה הוא פסיכוזה סוערת ואשפוז החולה בבית חולים פסיכיאטרי.

תסמינים קוגניטיביים: שינויים קוגניטיביים כמו אובדן זיכרון לטווח קצר, שיפוט לקוי, ירידה ביכולת הריכוז וקושי ברכישת מידע חדש ניתן לאבחן בעזרת מבחנים נוירופסיכולוגיים. ההפרעה הקוגניטיבית פוגעת בתחילה ביכולת החולה לעבוד, ובהמשך פוגעת ביכולתו לדאוג לצרכיו הבסיסיים, עם התקדמות המחלה זו הסיבה העיקרית לאשפוז החולה במוסד סיעודי.

השינויים באישיות, בעיות בהתנהגות והשינויים הקוגניטיביים גורמים לרבים מהחולים קשיים בעבודה, ובחיי הזוגיות. על רקע השינויים בהתנהגות והירידה התפקודית חלק מהחולים מתגרשים בשלבי המחלה השונים או מפוטרים מעבודתם בשלבי מחלה מוקדמים.

טיפול

עד היום לא הייתה יכולת לעצור את התקדמות המחלה, והיא טופלה בכל תסמין בנפרד, טיפול שרק שיפר את תסמיני המחלה במידת מה.

לאחרונה (סוף 2017) נערך ניסוי במרכז למחלת הנטינגטון באוניברסיטת לונדון ,ובו בפעם הראשונה הוכח כי תרופה כלשהי מסוגלת לדכא את ההשפעה של מוטציית הנטינגטון. התרופה, הקרויה Ionis-HTTRx, מיירטת את מולקולת רנ"א שליח, הורסת אותה לפני היווצרותו של החלבון המזיק — ומשתקת ביעילות את ההשפעות של הגן שבו נמצאת המוטציה. בניסוי השתתפו 46 נשים וגברים מבריטניה, גרמניה וקנדה, שנמצאים בשלב מוקדם של מחלת הנטינגטון. לאחר שקיבלו את התרופה, הריכוז של החלבון המזיק בנוזל חוט השדרה ירד משמעותית, ביחס ישיר לעוצמת המינון של התרופה. יחס הדוק מסוג זה מצביע לרוב על כך שלתרופה יש השפעה רבת עצמה. בניסויי המשך יבדקו האם התסמינים הקליניים של המטופלים השתפרו, ללא תופעות לוואי מזיקות. אם ניסויים אלו יעברו בהצלחה, אפשר יהיה לתת את התרופה לאנשים הנושאים את גן הנטינגטון לפני שהם חולים, ואולי אפשר יהיה אפילו למנוע את הופעת התסמינים. 

בבעיות התנועה ניתן לטפל עם תרופות המשמשות בדרך-כלל לטיפול בסכיזופרניה, תרופות אלה חוסמות את הקולטנים לדופמין (שכזכור, פועל ביתר) וכך מקלות על החולה. אך, לתרופות אלה תופעות לוואי קשות מאד ומגוונות מאוד, הכוללת בעיות תנועה מסוגים שונים (אחרות מאלה הנצפות בהנטינגטון), בעיות בהפרשת הורמונים ומגוון רחב נוסף. דוגמה לתרופה שכזו היא הלופרידול.

הדיכאון עמיד יחסית לטיפולים תרופתיים ומגיב לעיתים לטיפול בהלם חשמלי.

טיפול שיקומי יכול לעזור בתעסוקה, בעיות דיבור, קשיון שרירים ובעיות היציבה.

אתיקה - סוג שאלות

הצירוף הייחודי שמחלה זו מאופיינת בו, כלומר תורשה דומיננטית עם חדירות חלקית, יחד עם הופעה ראשונה של תסמינים בגיל מאוחר, יוצר מגוון של בעיות ביואתיות שהרופא והחולה נאלצים להתמודד איתם:

• האם אדם שיודע על מחלתו רשאי להביא ילדים? לכל ילד סיכוי של 50% לקבלת הגן הפגום. אבחון גנטי טרום השרשתי (Preimplantation Genetic Diagnosis) מאפשר התמודדות עם בעיה זו.
• האם על הורה לילדים שמבין לראשונה את מצבו לספר לילדיו?
• האם על ילדים להורה חולה להיבדק גנטית? בדיקה שכזו תיידע אותם ברמת ודאות גבוהה אם יחלו או לא. במקרה של תוצאה חיובית אין טיפול, והדבר נרשם בתיק הרפואי, דבר הגורר בעיות תעסוקה וביטוח.

קישורים חיצוניים

מדיה וקבצים בנושא מחלת הנטינגטון בוויקישיתוף

• אתר העמותה הישראלית של משפחות חולי הנטינגטון - אתר אינטרנט המיועד למשפחות ואנשי מקצוע המתמודדים עם מחלת הנטינגטון, האתר מכיל מידע בעברית על דרכי התמודדות עם המחלה, עדכונים מתחום המחקר, ושירותים הזמינים למשפחות
• 
  שגיאות פרמטריות בתבנית:הארץ
  פרמטרי חובה [ 4 ] חסרים נטע זך, 40 עותקים עודפים, באתר הארץ - בעקבות גילוי הגן הגורם לתסמונת הנטינגטון נעשים מחקרים לפיתוח שיטות למניעת התפתחות המחלה
• קיארה זוּקַטוֹ, ‏פרדוקס הנטינגטון: כיצד גֶן חיוני גורם למחלה קטלנית, במדור סיינטיפיק אמריקן של מכון דוידסון, 6 באוקטובר 2016

הערות שוליים

הבהרה: המידע במכלול נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה יעוץ רפואי.

הערך באדיבות ויקיפדיה העברית, קרדיט,
רשימת התורמים
רישיון cc-by-sa 3.0

25671617מחלת הנטינגטון