סטטין

לובסטטין (Lovastatin), תרכובת שבודדה מ-Aspergillus terreus, היה הסטטין הראשון שיוצר באופן מסחרי להורדת כולסטרול

סטטין (סטטינים) (statin) או HMG-CoA reductase inhibitors, הוא תרופה מקבוצה של תרכובות-אורגניות אשר מורידות את רמות הכולסטרול.

הסטטינים מורידים את רמת הכולסטרול בגוף האדם על ידי עיכוב פעולתו של האנזים HMG-CoA רדוקטז (HMG-CoA reductase), שהוא אנזים הקובע את קצב ייצור הכולסטרול (ובפרט, ב-mevalonate pathway). עיכוב פעולתו של אנזים זה בכבד מביא להורדת רמת הכולסטרול בגוף וכן לעלייה בקולטני LDL, המביאה לעלייה בפינוי LDL מהדם. התרופה משפיעה כבר לאחר שבוע, והאפקט המקסימלי שלה מושג לאחר 4-6 שבועות.

היסטוריה

אקירה אנדו, מסאו קורודה ויושיו צוג'יטה מטוקיו שביפן פרסמו ב-1976 מחקר על הסטטינים, לאחר שנמצאו מיקרואורגניזמים המיצרים רעלנים שפועלים על ידי עיכוב פעולתו של האנזים HMG-CoA רדוקטז, כדרך להגן על עצמם מאורגניזמים אחרים. ה-mevastatin היה הסטטין הראשון שהתגלה, מולקולה המיוצרת על ידי הפטריה Penicillium citrinum. חברת התרופות Merck Sharp & Dohme בודדה לאחר מכן את הלובסטטין (Lovastatin), שהינו הסטטין המסחרי הראשון ששווק כתרופה, מהפטרייה Aspergillus terreus.

אופן פעולתם של הסטטינים

הסטטינים פועלים כמעכבים תחרותיים של האנזים HMG-CoA רדוקטז, מאחר שהם דומים לליגנד של אנזים זה (החומר עליו האנזים פועל): הם "תופסים את מקומו" של הליגנד המקורי (HMG-CoA) ובכך מחבלים ביכולת ההמרה של HMG-CoA ל-Mevalonate, שהוא חומר הגלם הנחוץ ליצירת הכולסטרול ותירכובות חיוניות נוספות.

עיקר הכולסטרול הקיים בגוף הוא כתוצאה מייצור עצמי (אנדוגני) בכבד ורק מיעוט ממנו מגיע ישירות מתזונה (אקסוגני). לכן, עיכוב פעולתו של האנזים HMG-CoA רדוקטז יביא להורדת רמות הכולסטרול בדם. עיקר הייצור של כולסטרול בכבד מתבצע בלילה (בזמן שבו אין אספקה ישירה של כולסטרול מהמזון), ולכן סטטינים בעלי משך זמן חיים קצר נלקחים בערב כדי למקסם את השפעתם.

בנוסף להורדת רמת הכולסטרול בגוף, מביאים הסטטינים גם לייצור מוגבר של קולטני LDL בתאי הכבד. תאי הכבד חשים את הירידה ברמות הכולסטרול ומפצים על ידי ייצור מוגבר של קולטני LDL במטרה לאסוף את הכולסטרול מזרם הדם. לסטטינים קיימים אפקטים נוספים - כך למשל, במחקר ASTEROID נמצא כי מתן סטטין הקטין נגעים טרשתיים (atheroma). נטען, כי לסטטינים תפקיד מניעתי במחלות קרדיו-ווסקולריות באמצעות 4 מנגנונים שונים:

1. שיפור תפקוד האנדותל
2. מיתון (דיכוי) תהליכי דלקת
3. שמירת יציבות הפלאק הטרשתי.
4. מניעת יצירת טרומבוס (פקקת)- (על ידי עיכוב האנזים מטלופרוטאינז, שהוא אנזים התלוי באבץ ואחראי על הפיכת רובד יציב לרעוע.

לססטינים יש השפעה מיטיבה גם על אנשים שאינם סובלים מכולסטרול גבוה. במחקר JUPITER משנת 2008 נמצא כי לקיחת סטטינים אצל אנשים עם רמת CRP גבוהה ורמת כולסטרול תקינה, הביאה לירידה בהיארעות אוטם שריר לב, שבץ, צנתורים ותעוקת חזה, ותמותה כוללת (בהפרשים של 0.2, 0.16, 0.36 ו-0.25 אחוזים לשנה בהתאמה). סטטינים מקושרים גם לירידה משמעותית בסרטן הערמונית, הגדלה שפירה של הערמונית, אין-אונות ואי שליטה על מתן שתן אצל גברים מבוגרים. עם זאת, לגבי נשים, כפי שהסתבר במטא-אנליזה שפורסמה ב-2012, אין הוכחה לתועלת במניעת תמותה או מניעת אירועים-מוחיים מטיפול בסטטינים (זאת למרות הפחתה במספר אירועי לב-וכלי-דם). בדומה, שיתוף מבוגרים (בני 75 שנים ומעלה) במחקרים רלוונטיים הוא מצומצם במיוחד והמידע לגבי התועלת והסיכון שבטיפול בסטטינים בגילאים אלו מוגבל. במטה-אנליזה שפורסמה ב-2013 לגבי בני 75+ ללא מחלת-לב וכלי דם מוכחת, לא נמצאה תועלת משמעותית לטיפול בסטטינים בהפחתת תמותה. זאת, למרות הפחתה משמעותית באירועי לב-וכלי-דם. כלומר, ייתכן שהנזקים מהטיפול המניעתי-הראשוני משתווים מתועלתו בגילאים אלו.

שימוש ואינדיקציות לשימוש

עיקר השפעתם של הסטטינים הוא בהפחתת רמות כולסטרול LDL ("הכולסטרול הרע" אשר אחראי על אספקת הכולסטרול לתאי הגוף, כולל תאי האנדותל, כנשא של כולסטרול בנוזל הפלסמה, ומקובל לראותו כמזיק ללב ולכלי הדם על ידי נטייה לשקוע על דפנות עורקי הדם ולגרום לטרשת עורקים). חישוב מצא כי הורדה של רמת ה-LDL ב-1.8 מילימול לליטר (70 מיליגרם לדציליטר) על ידי סטטינים, מתורגמת ל-60% ירידה בסיכוי למאורעות לבביים כגון מוות לבבי פתאומי או התקף לב, ולירידה של כ- 17% בסיכוי לשבץ. האינדיקציות למרשם סטטינים השתנו במהלך השנים וכיום הם ניתנים כטיפול ראשוני או שניוני במניעת מחלה קורונרית, אוטם לבבי, שבץ איסכמי ומחלת עורקים היקפיים.

הסטטינים הקיימים כיום מחולקים לשתי קבוצות- סטטינים סינתטיים, ומוצרי תסיסה (Fermentation derived). להלן מספר דוגמאות לסטטינים:

• Atorvastatin (אטורבסטטין, שם מסחרי - ליפיטור, תוריד, ליטורבה, אטורבה, נמצא גם ב:אטוזט) - סטטין סינתטי. בין 10 מ"ג ל-80 מ"ג, ניתן פעם ביום, ללא קשר לארוחות.[1]
• Rosuvastatin (רוזובסטטין, שם מסחרי - Crestor, קרסטור, סטטור) - טבליות של 5 מ"ג, 10 מ"ג, 20 מ"ג, 40 מ"ג פעם ביום.[2]
• Fluvastatin (פלובסטטין, שם מסחרי - lescol)- בין עשרים מ"ג ל-80 מ"ג, ניתן פעם ביום - שיווק הופסק בישראל
• Lovastatin (לווסטטין שם מסחרי- lovalip, mevacor)- בין עשרים מ"ג ל-80 מ"ג, ניתן פעם ביום, עם האוכל - הסטטין הראשון בישראל, שיווקו הופסק.
• Simvastatin (סימבסטטין שם מסחרי - zocor, lipex, simovil, סימוביל, סימבסטאטין, סימבקסון, נמצא גם ב:אינג'י)- בין 10 מ"ג ל-80 מ"ג, ניתן פעם ביום.[3]
• סריווסטטין (שם מסחרי - lipogis, baycol)- בין 0.4 מ"ג ל-0.8 מ"ג פעם אחת ביום, בערב, עם הארוחה - שיווקו הופסק בגלל תופעות לוואי.
• Pravastatin (פרהווסטטין - שם מסחרי - Pravalip, lipidal, pravachol, lipostat, פרבסטאטין, פרבליפ)- בין 10 מ"ג ל-40 מ"ג פעם אחת ביום, בערב.[4]

תופעות לוואי

למידע מוסמך ועדכני יש לקרוא את העלון לצרכן של התרופה עצמה.

1. לסטטינים יש שתי תופעות לוואי עיקריות:

1. עלייה באנזימי הכבד (עד 2% מהמקרים יכולה להיות פגיעה בתפקודי כבד עם עלייה באנזימים, אולם היא לרוב אינה משמעותית אם היא אינה מעל סף מסוים).
2. כאבי שרירים - 10%-25% מתלוננים על כאבי שרירים, אף על פי שבמחקר הקליני תופעת הלוואי מתוארת כנדירה. מלבד כאבי שרירים תיתכן התפרקות והתנוונות של רקמת שריר השלד, הקרויה - רבדומיוליזיס (תמס שריר).

רבדומיולוזיס כשלעצמו עלול להביא לאי ספיקת כליות חריפה ולמוות. במחקר Graham משנת 2004 נבדקו הנתונים של 250,000 מטופלים שנטלו סטטינים בין השנים 1998-2001. הסיכון לרבדומיוליזיס היה 0.5% במרבית הסטטינים למעט אם נלקח cerivastatin (בשמה המסחרי- lipobay) אשר הגדילה את הסיכון לרבדומיוליזיס. תרופה זו הורדה מהמדפים בשנת 2001 כתוצאה מהסיכון המוגבר לרבדומיוליזיס.

תופעות לוואי שכיחות אחרות כוללות דלקת במעברי האף, כאב גרון, דימום מהאף, תגובה אלרגית, עלייה ברמות הסוכר בדם, עלייה בקראטין קינאז בדם, כאב ראש, בחילה, עצירות, גזים, קשיי עיכול, שלשול, כאבי מפרקים ושרירים, כאבי גב, תוצאות בדיקות דם המראות ליקוי בתפקוד הכבד.

תופעות לוואי נוספות, חלקן נדירות, שדווחו הן: נדודי שינה, ירידה בזיכרון וכן תופעות אלרגיות רבות (כולל לופוס).

תופעות לואי ששכיחותן אינה ידועה (תופעות אשר שכיחותן טרם נקבעה) כוללות: זיהומים בדרכי הנשימה העליונות, מגוון שינויים בעור (כגון גבשושיות, שינוי בצבע, יובש של העור או הריריות, שינויים בשיער או בציפורניים), התכווצויות שרירים, הפרעה בזיקפה, מחלת ריאה אינטרסטיציאלית (בעיות בנשימה כולל שיעול מתמשך או קוצר נשימה או חום) ודיכאון.

אין ליטול סטטינים בתקופת ההיריון.

בנוסף, שתיית מיץ אשכוליות מקטינה את המטבוליזם של הסטטינים (מנגנון ציטוכרום p450) ולכן מעלה את רמת התרופה בגוף כתוצאה מפירוק מוקטן של התרופה בכבד, ועל כן לא מומלץ לשתות מיץ אשכוליות יחד עם נטילת סטטינים, לאור החשש מהעלאת תופעות הלוואי כתוצאה מהעלאת רמות התרופה בדם.

לקריאה נוספת

• ברברה רוברטס, האמת על הסטטינים: מדוע התרופות להורדת כולסטרול מסוכנות ומהם התחליפים הבטוחים לשימוש, רמת גן: פוקוס, 2012.

קישורים חיצוניים

שגיאות פרמטריות בתבנית:ויקישיתוף בשורה
פרמטרי חובה [ שם ] חסרים

מדיה וקבצים בנושא סטטין בוויקישיתוף

• איתי גל, מחקר: סטטינים מפחיתים תמותה משפעת ב-50%, באתר ynet, 30 באוקטובר 2009
• מיטל יסעור בית-אור, מחקר: סטטינים מורידים ב-40% הסיכוי להתקף לב, באתר ynet, 1 ביוני 2011
• אלה הר-נוי, כאבי שרירים מסטטינים - למה מחקרים מראים שזה נדיר?, באתר כמוני, 20 במאי 2014
• בנימין מוזס, המלחמה בכולסטרול: למה חסה זה לא מספיק, באתר הארץ, 6 בינואר 2016
• הלאנסט: הטיפול בסטטינים יעיל גם למטופלים עם סיכון נמוך לאירוע קרדיווסקולארי | באתר דוקטורס אונלי

הערות שוליים

הבהרה: המידע במכלול נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה יעוץ רפואי.