מודל הודג'קין-האקסלי

מודל הודג'קין-הקסלי מתאר את התגובה החשמלית של תאי עצב ומסביר את אופן היווצרותם של דחפים עצביים, עליהם מתבססת התקשורת העצבית. המודל פורסם בשנת 1952 על ידי אלן הודג'קין ואנדרו הקסלי, על יסוד מחקר שביצעו על תכונותיהם החשמליות של סיבים עצביים בדיונונים. עבודה זו, הנחשבת לגולת הכותרת של תקופת הביופיזיקה הקלאסית, זיכתה את השניים בפרס נובל לפיזיולוגיה או לרפואה לשנת 1963.

המודל מבוסס על מערכת משוואות דיפרנציאליות רגילות לא לינאריות, המקרבות את התכונות החשמליות של קרום התא. הוא תקף לכל סוגי התאים בכל היצורים החיים, אך השלכותיו מעניינות במיוחד עבור מערכת העצבים.

פיתוח המודל

רקע

דחף עצבי הוא פעימה של מתח חשמלי המתקדמת לאורך הסיב העצבי. בסוף המאה ה-18 זיהה גלווני לראשונה כי מדובר בתופעה חשמלית. בשנת 1872 זיהה לודימר הרמן (Ludimar Hermann) כי פעימת המתח החשמלי לאורך הסיב העצבי מלווה במעבר זרם חשמלי דרך הרקמה שתיוודע לימים בשם קרום הסיב. בשנת 1905 הציע הרמן כי הדחף העצבי מתקדם בסיב באופן סביל, כמו אות טלגרף בכבל תת-ימי. 'תורת הכבל' של הרמן', המנתחת את אופן התפשטותו של אות חשמלי בסיב המבודד חשמלית על ידי ציפויו, עדיין נמצאת בשימוש בימינו. עם זאת, עד שנות ה-30 של המאה ה-20 נתקלה הצעתו בספקנות מצד פיזיולוגים עמיתים, שהציעו מנגנונים אחרים להולכת הדחף העצבי ואף ראו בזרמים החשמליים תוצר לוואי של התפשטות כימיקלים הנושאים את המידע העצבי. למעשה, היו שחלקו על עצם קיומו של קרום התא, שהוצע על ידי יוליוס ברנשטיין (Julius Bernstein) בשנת 1901.

בשנת 1923 החל הביופיזיקאי האמריקני קנת' ס. קול (Kenneth_S._Cole) לנתח את התכונות החשמליות של קרום התא, על ידי מדידת העכבה החשמלית של תאים בודדים. התאים הושמו בין שני הדקיו של גשר ויטסטון והעכבות שנמדדו שימשו לבניית מעגל תמורה חשמלי המורכב מנגדים וקבלים, המייצגים את הקרום והתמיסות התוך-תאית והחוץ-תאית.

בשנת 1935 החל הודג'קין לחקור את התכונות החשמליות של עצב השת של צפרדעים. תכונותיו החשמליות של סיב עצבי ענק של דיונון ממין Loligo pealeii.

הבסיס הפיזיולוגי של המודל

כל תעלת יונים היא תצמיד של מספר תת-יחידות חלבוניות הטבולות בקרום התא וביניהן נִקבה חלולה, דרכה מסוגלים יונים לעבור. הניקבה בנויה כך שהולכה של יונים מסוג מסוים (למשל אשלגן, נתרן, כלור או סידן) מתבצעת ביעילות גבוהה הרבה יותר מאשר יונים אחרים. כל אחת מתת-היחידות המרכיבות את התעלה מצוידת במחוש רגיש למתח, המצומד מכנית לקצה התוך-תאי של תת-היחידה. שינוי הממתח החשמלי על פני קרום התא מביא לתזוזה של המחוש, המביאה בתורה לשינוי הסידור המרחבי של הקצה התוך-תאי של תת-היחידה, המכונה בהתאם שער. התעלה פתוחה להולכת יונים רק כשכל השערים עליה עוברים למצב פתוח, כלומר מפנים את הכניסה לנקבה.

זרם היונים דרך תעלת יונים בודדת תלוי במוליכותה ובממתח החשמלי על פניה. מוליכות קרום התא ליונים אלה תתקבל כמכפלה (או אינטגרל) של מוליכות התעלה הבודדת בצפיפות התעלות הפתוחות:

מרכיבי המודל

מרכיביו של מודל הודג'קין-הקסלי. מעגל התמורה החשמלי מייצג את תכונותיו החשמליות של קרום התא. קיבול הקרום ליחידת שטח מסומל על ידי C_m. בקירוב טוב, מוליכות הקרום ליוני כלור g_Cl אינה תלויה במתח על פניו. לעומת זאת, מוליכות הקרום ליוני אשלגן g_K ונתרן g_Na תלויה באופן לא-לינארי במתח. זרם הזליגה I_Leak מוזנח לרוב. הפוטנציאלים החשמליים V_i שיוצרים מפלי הריכוזים של היונים מיוצגים על ידי מקורות מתח (סוללות חשמליות). כיווני הזרמים והמתח נבחרים באופן שרירותי מפנים התא החוצה.

מרכיבי המודל מצוינים באיור שמשמאל. תכונותיהם החשמליות של קרומי תאים מתוארות על ידי מעגל תמורה חשמלי, הבנוי מנגדים, קבל, מקורות מתח ומקור זרם. מעגל התמורה מוגדר באופן הבא:

• הקיבול החשמלי של קרום התא ליחידת שטח מסומל על ידי C_m. התרומה המרכזית לקיבוליות מגיעה מהשכבה ההידרופובית הכפולה שבמרכז קרום התא, אותה ניתן לנתח כקבל לוחות עם דיאלקטריות נמוכה יחסית (מקדם דיאלקטרי 2~ בשכבה שומנית לעומת 80~ במים).
• תעלות יונים הנפתחות באופן בלתי-תלוי בהפרש הפוטנציאלים החשמלי על פני הקרום נקראות תעלות זליגה. אלה תורמות רכיב קבוע g_L למוליכות קרום התא. ככל שצפיפות תעלות הזליגה עולה, כך גדלה מוליכות קרום התא g_L, כמקרה פרטי של חיבור נגדים במקביל.
• תעלות יונים ממותגות-מתח תורמות רכיב לא-לינארי למוליכות קרום התא. תעלות אלה נפתחות או נסגרות כפונקציה של הממתח החשמלי על פני קרום התא. כך משמשות תעלות אלה כמתגים אלקטרוניים בקנה מידה מולקולרי, בדומה לתפקידם של טרנזיסטורים מלאכותיים. תעלות אשלגן אינן חדירות ליוני נתרן, לכן מפרידים בין המוליכות ליוני אשלגן g_K לבין המוליכות g_Na ליוני נתרן.
• מפלי הריכוזים של היונים, בין ריכוזם התוך-תאי לריכוזם החוץ-תאי, מתורגמים בעזרת משוואת נרנסט לפוטנציאלים חשמליים. הפרשי פוטנציאלים אלה על פני קרום התא ניתן לייצג על ידי מקורות מתח V_i, בדומה לחיבור סוללות במעגל חשמלי.
• כיווני הזרמים והמתח נבחרים באופן שרירותי מפנים התא החוצה. זרמים בכיוון ההפוך נלקחים בחשבון בסימן הפוך.

משוואות המודל

הנגזרת הזמנית של ממתח הקרום מתכונתית לזרם הכולל דרך קרום התא, בהתאם למשוואה הבאה:

$$\ {\frac {dV_{m}}{dt}}=-{\frac {1}{C_{m}}}(\sum \limits _{i}^{}I_{i}),$$

כאשר I_i מסמל את מרכיבי הזרם השונים. בקירוב טוב ניתן להתחשב בזרמים העיקריים - זרמי יוני נתרן ואשלגן - אליהם נוסיף זרם זליגה קטן I_L:

$${\frac {dV_{m}}{dt}}=-{\frac {1}{C_{m}}}(I_{K}+I_{Na}+I_{L})$$

כל אחד מזרמי היונים תלוי במוליכות הקרום לאותו יון ובממתח החשמלי V_m על פני הקרום:

$$I_{i}=g_{i}\cdot (V_{m}-V_{i})$$

כאשר V_i הוא מתח נרנסט לאותו יון. באופן פרטני לכל אחד מהזרמים:

$I_{K}=g_{K}\cdot (V_{m}-V_{K})$

$I_{Na}=g_{Na}\cdot (V_{m}-V_{Na})$

$I_{L}=g_{L}\cdot (V_{m}-V_{L})$.

הודג'קין והקסלי מדדו את זרמי הנתרן והאשלגן המתקבלים עבור ממתחים שונים על הקרום וכך חישבו את המוליכויות כפונקציות של המתח$\ g_{K}(V_{m}),g_{Na}(V_{m})$. הם ניסו למצוא פונקציות פשוטות ככל הניתן שיתאימו לעקומי המוליכות שמדדו באופן נסיוני. הוצעה פונקציה מהתבנית הבאה:

$${g}_{i}(V_{m},t)={\bar {g}}_{i}\phi ^{k}\chi ^{l}$$

כאן ${\bar {g}}_{i}$ הוא מקדם קבוע, k ו-l הם מספרים שלמים ו-$\ \phi ,\chi$ הם משתנים שערכם נע בין אפס לאחד כפונקציה של מתח הקרום. משתנים אלה מכונים משתני מיתוג (gating variables). עבור תעלות אשלגן די במשתנה מיתוג יחיד n המועלה לחזקה רביעית:

$$g_{K}={\bar {g}}_{K}\cdot n^{4}$$

פתיחת תעלות נתרן תוארה באמצעות שני משתני מיתוג, m ו-h:

$$g_{Na}={\bar {g}}_{Na}\cdot m^{3}\cdot h$$

ניתן לטפל בכל שער כמכונת מצבים עם שני מצבים: פתוח וסגור. תהי $\ \alpha _{i}(V_{m})$ ההסתברות לפתיחת שער סגור ו-$\ \beta _{i}(V_{m})$ ההסתברות לסגירת שער פתוח. מערכת המשוואות הבאה מתארת את הדינמיקה של משתני המיתוג:

${\frac {dn}{dt}}=\alpha _{n}(V_{m})\cdot (1-n)-\beta _{n}(V_{m})\cdot n$

${\frac {dm}{dt}}=\alpha _{m}(V_{m})\cdot (1-m)-\beta _{m}(V_{m})\cdot m$

${\frac {dh}{dt}}=\alpha _{h}(V_{m})\cdot (1-h)-\beta _{h}(V_{m})\cdot h$

הוצעו פונקציות $\ \alpha _{i}(V_{m}),\beta _{i}(V_{m})$ מהצורה:

$\ \alpha _{i}(V_{m})=\alpha _{0}\cdot {\frac {V_{m}-V_{0}}{\exp({\frac {V_{m}-V_{0}}{V_{1}}})-1}}$

$\ \beta _{i}(V_{m})=\beta _{0}\cdot \exp({\frac {V_{m}}{V_{2}}})$

$\ \alpha _{h}(V_{m})=\alpha _{h0}\cdot \exp({\frac {V_{m}}{V_{3}}})$

$\ \beta _{h}(V_{m})=\beta _{h0}\cdot {\frac {1}{\exp({\frac {V_{m}-V_{4}}{V_{1}}})+1}}$

הפרמטרים במשוואות אלה נקבעו באופן אמפירי. עבור הסיב העצבי הענק של הדיונונים שבחנו הודג'קין והקסלי הותאמו הערכים הבאים:

$\ \alpha _{n}(V_{m})=0.01\cdot {\frac {V_{m}+10}{\exp({\frac {V_{m}+10}{10}})-1}}$

$\ \beta _{n}(V_{m})=0.125\cdot \exp({\frac {V_{m}}{80}})$

$\ \alpha _{m}(V_{m})=0.1\cdot {\frac {V_{m}+25}{\exp({\frac {V_{m}+25}{10}})-1}}$

$\ \beta _{m}(V_{m})=4\cdot \exp({\frac {V_{m}}{18}})$

$\ \alpha _{h}(V_{m})=0.07\cdot \exp({\frac {V_{m}}{20}})$

$\ \beta _{h}(V_{m})=1\cdot {\frac {1}{\exp({\frac {V_{m}+30}{10}})+1}}$

כל הממתחים במיליוולטים

מערכת המשוואות הלא-לינאריות היא לרוב סבוכה מכדי לפתור אותה באופן אנליטי, למעט מקרי קצה מופשטים. הפתרון נמצא בדרך כלל באמצעות שיטות מספריות. עבור תאי עצב בודדים די בעוצמת החישוב של מחשב ביתי, אך להדמיית רשתות עצביות נדרשת עוצמת חישוב ניכרת ופישוט מקורב של מערכת המשוואות.

תקפות המודל

המודל מבוסס על מערכת משוואות דיפרנציאליות רגילות לא-לינאריות, המקרבות את התכונות החשמליות של קרומי תאים הניתנים לעירור, כדוגמת תאי עצב וסיבי שריר מיוגניים בלב.

הכללה של המודל

מרכיביו העיקריים של מודל הודג'קין-הקסלי ונגזרותיו. מעגל התמורה החשמלי מייצג את תכונותיו החשמליות של קרום תא. קיבול הקרום ליחידת שטח מסומל על ידי (C_m). המוליכות החשמלית של הקרום ליחידת שטח מופרדת לשני רכיבים - רכיב קבוע שאינו תלוי במתח (g_L) ורכיב התלוי במתח באופן לא-לינארי (g_n). הפוטנציאלים החשמליים (E_n,E_L) שיוצרים מפלי הריכוזים של היונים מיוצגים על ידי מקורות מתח (סוללות חשמליות). משאבות יונים כדוגמת משאבות נתרן-אשלגן מיוצגות על ידי מקור זרם (I_p).

• הקיבול החשמלי של קרום התא ליחידת שטח מסומל על ידי C_m. התרומה המרכזית לקיבוליות מגיעה מהשכבה ההידרופובית הכפולה שבמרכז קרום התא, אותה ניתן לנתח כקבל לוחות עם דיאלקטריות נמוכה יחסית (2-3 בשכבה שומנית לעומת 80~ במים).
• תעלות יונים הנפתחות באופן בלתי-תלוי בהפרש הפוטנציאלים החשמלי על פני הקרום נקראות תעלות זליגה. אלה תורמות רכיב קבוע g_L למוליכות קרום התא. ככל שצפיפות תעלות הזליגה עולה, כך גדלה מוליכות קרום התא g_L, כמקרה פרטי של חיבור נגדים במקביל.
• תעלות יונים ממותגות-מתח תורמות רכיב לא-לינארי (g_n) למוליכות קרום התא. תעלות אלה נפתחות או נסגרות בתלות בממתח החשמלי על פני קרום התא. כך משמשות תעלות אלה כמתגים אלקטרוניים בקנה מידה מולקולרי, בדומה לתפקידם של טרנזיסטורים מלאכותיים.
• מפלי הריכוזים של היונים, בין ריכוזם התוך-תאי לריכוזם החוץ-תאי, מתורגמים בעזרת משוואת נרנסט לפוטנציאלים חשמליים. הפרשי פוטנציאלים אלה על פני קרום התא ניתן לייצג על ידי מקורות מתח E_n,E_L, בדומה לחיבור סוללות במעגל חשמלי.
• משאבות יונים כדוגמת משאבות נתרן-אשלגן מתוארות על ידי מקור זרם I_p.