גידולים אנדוקריניים משולבים

שגיאת לואה ביחידה יחידה:תבנית_מידע בשורה 261: תבנית מחלה ריקה. גידולים אנדוקריניים משולבים (באנגלית: Multiple Endocrine Neoplasia, בראשי תיבות: MEN) אלו אוסף של תסמונות אנדוקריניות בהן יש גידולים שונים בהם מעורבים לפחות שני איברים אנדוקריניים שונים (בלוטת התריס, הלבלב, בלוטת האדרנל וכדומה), אצל מספר בני משפחה. תסמונות אלו מחולקות לתתי קבוצות: MEN1,‏ MEN2 (שמחולקת ל- MEN2A ו-MEN2B) וכן תסמונות משולבות אחרות. בימינו, ניתן למפות תסמונות אלו באופן גנטי.

תסמונת MEN 1

תסמונת MEN 1 מאופיינת בגידולים שונים של בלוטות הפראתיירואיד, הלבלב ומערכת העיכול וכן את בלוטת יותרת המוח (ניתן לזכור לפי שלושת ה-P‏: Parathyroid, Pancreatic, Pituitary). אך ייתכנו גם גידולים שונים אחרים בחלק מן המקרים. התסמינים הקליניים קשורים להפרשות יתר של הורמונים אלו והטיפול הרפואי נגזר מהתהוותם של הגידולים הללו. במרבית המקרים יש לטפל באמצעות ניתוח להסרת הגידול או בשילוב תרופתי שנועד להקטין את השפעת ההורמונים המופרשים בעודף.

תסמונת זו, המורשת באופן אוטוזומלי דומיננטי, נגרמת עקב מוטציה בגן MEN1. גן זה מקודד לחלבון בגרעין התא הנקרא Menin. מוטציה זו נמצאה אצל מעל 90% מהמשפחות הנושאות את התסמונת. אצל ילדים שנמצאו נשאים של הגן ניתן לעשות בדיקות סקירה לאיתור מוקדם של גידולים שונים כפי שיתוארו בהמשך.

תסמונת MEN1 היא הנפוצה ביותר מכלל תסמונות ה-MEN השונות. הסיכוי של תינוק לחלות במחלה במידה ואחד מהוריו חולה עומד על 50%. עם זאת, המחלה מופיעה בתדירות משתנה ולא כל אותם התסמינים הקליניים יהיו דומים בין בני משפחה, מה שהופך את האבחנה המבדלת של המחלה למאתגרת.

תסמינים קליניים

היפר-פראתיירואידיזם ראשוני (יתר פעילות של בלוטת הפראתיירואיד) - זהו התסמין הקליני הנפוץ ביותר של חולים אלו. מצב זה בא לידי ביטוי בהיפרקלצמיה (עודף סידן בדם) כבר בגיל ההתבגרות וזוהי למעשה ההפרעה הראשונה בתסמונת אצל מרבית החולים. הפגיעה בבלוטות הפראתיירואיד מתרחשת במספר בלוטות, כאשר ברוב המקרים יש היפרפלזיה של הבלוטות, המפרישות את ההורמון PTH ביתר. על כן, הטיפול הכירורגי במחלה הופך מורכב יותר. כתוצאה מהיפרקלצמיה הנובעת מהפרעה זו, יש שכיחות גבוהה יותר של אבני כליה, אי-ספיקת כליות, הפרעות עצם שונות (אוסטאופורוזיס, osteitis fibrosa cystica) ותלונות הקשורות למערכת העיכול ולשרירי השלד.

גידולי לבלב ומערכת העיכול - מהווים את התסמין הקליני השני הכי נפוץ ומתרחשים בכ-50% מן המקרים כש-30% מהגידולים הללו הם גידולים ממאירים. מרבית הגידולים הללו מפרישים הורמונים שונים המביאים לתמונה קלינית ספציפית, כאשר חלק מן הגידולים לא מפרישים הורמונים ("גידולים שקטים"). אצל שליש מן החולים המחלה הופכת גרורתית. מבין הגידולים הללו, הגידול השכיח ביותר הוא גסטרינומה. הוא בא לידי ביטוי בהפרשת יתר של ההורמון גסטרין ולמעשה לתסמונת זולינגר אליסון שמתבטאת בעודף הפרשה של גסטרין. באופן הפוך, כרבע מהחולים עם תסמונת זולינגר אליסון חולים בתסמונת MEN1. עודף הגסטרין מביא לכיב פפטי בתריסריון, לגירוי הוושט כתוצאה מעודף החומצה (ולהיווצרות אסופגיטיס), לשלשולים ולכיבים המתרחשים אף במעי הדק שלאחר התריסריון, הג'ג'ונום. ניתן לאתר גידולים אלו באמצעות ביצוע בדיקות הדמיה שונות, לרבות אבחון עם סריקת אוקטראוטיד. גידול נוסף הוא אינסולינומה - גידול המפריש אינסולין מתאי בתא בלבלב בעיקר, כאשר התסמין הקליני הנפוץ לו הוא היפוגליקמיה. זאת מאחר שאינסולין מופרש ביתר, מביא להכנסת גלוקוז לתאים וכתוצאה מכך לירידה ברמת הגלוקוז בדם. מרבית גידולי האינסולינומה הם שפירים (75%) וניתן לאבחנם באמצעות אולטראסאונד אנדוסקופי או דגימת רמות האינסולין מעורקי הלבלב. גידול נוסף הוא גלוקגונומה, הבאה לידי ביטוי בהיפרגליקמיה, פריחה בעור הקרויה necrolytic migratory erythema, ירידה במשקל, אנמיה, דיכאון, שלשול ועוד. ייתכנו גם מצבים אחרים בהם יש שלשול מימי, היפוקלמיה, מיעוט כלור וחמצת מטבולית, לעיתים הן נקראים גם התסמונת על שם Verner-Morrison, ונגרמים ככל הנראה לאור יצור יתר של ההורמון VIP.

גידולי בלוטת יותרת המוח (או היפופיזה) - מתרחשים אצל 20% עד 30% מן החולים בתסמונת ונוטים להיות אגרסיביים ופולשניים יחסית. הגידול העיקרי בהיפופיזה הוא פרולקטינומה ולאחר מכן אקרומגליה כתוצאה מהפרשת יתר של הורמון גדילה מההיפופיזה, מחלת קושינג כתוצאה מהפרשת יתר של ההורמון ACTH. לעיתים קיימים גידולים אחרים בתסמונת, כמו למשל גידולי לבלב ומערכת עיכול, המפרישים הורמונים אלו (ACTH למשל) ביתר, ועל כן האבחנה הופכת מסובכת יותר.

תסמינים נוספים: גידולים בבלוטת האדרנל (שמרביתם אינם מפרישים הורמונים), גידולים מסוג קרצינואיד המתרחשים לרוב בשלב מאוחר יותר במחלה, וכן ליפומות (גידולי רקמת שומן, לרוב שפירים) וליומיומות, אנגיופיברומה של העור וכן קולגנומות.

טיפול

הטיפול בתסמונת משלב טיפול בגידולים השונים, וכולל בין היתר ניתוחים להסרת הגידולים, כאשר לרוב יש צורך במספר פרוצדורות ניתוחיות כיוון שלגידולים יש נטייה לחזור. הטיפול יכלול ניתוחים להסרה של בלוטות הפראתיירואיד במידה ונמצאת עדות להיפרקלצמיה ותסמיניה כשאלו מבוצעים בשתי גישות עיקריות: האחת, הסרה של כל 4 הבלוטות של הפראתיירואיד כאשר חלק מרקמת הפראתיירואיד מושתלת בזרוע כדי להמשיך את ייצור ההורמונים. במידת הצורך, ניתן להסירה אם קיימת עדות בהמשך לגידול המתהווה בה ומפריש את הורמון ה-PTH ביתר). השנייה, הוצאת 3-3.5 בלוטות והשארת כ-50 מ"ג של רקמת פראתיירואיד במקומה. מאחר שלעיתים מיקום חלק מן הבלוטות עלול להיות שונה, יש צורך בביצוע CT ברזולוציה גבוהה טרום הניתוח על מנת לאתר את מיקום הבלוטות עצמן.

גידולים הקשורים ללבלב בתסמונת MEN1 הם מסובכים יחסית לטיפול לעומת גידולים אנדוקריניים רגילים בלבלב. זאת כיוון שהם נוטים להתמקם במספר מקומות, ונוטים להיות ממאירים בכשליש מן המקרים. כריתה מלאה של הלבלב כטיפול אף היא בעייתית מאחר שהיא דנה את החולה לסוכרת על שלל סיבוכיה השונים. לכן, נכון ל-2012 מקובל להחליט בהתאם לסוגי הגידולים עצמם. משמע, גידולים המפרישים אינסולין, גלוקגון, וכן הורמונים כגון VIP, ‏GHRH או CRH אלו גידולים שהטיפול התרופתי בהם אינו אפקטיבי ולכן יש אינדיקציה לכרות אותם. לעומת זאת, גידולים המפרישים גסטרין (גסטרינומות) אלו גידולים הניתנים לטיפול באמצעות תרופות סותרות חומצה בחלק מן המקרים. נוסף על כך, במשפחות בהן נמצא שיעור גבוה של גידולים ממאירים בלבלב, יש לעיתים אינדיקציה לכריתה מלאה של הלבלב בגילאים מוקדמים יחסית. עם זאת כריתה מלאה של הלבלב לא מונעת לחלוטין התהוות של גידולים חוץ-לבלביים. כאשר גידולים הופכים להיות גרורתיים, הטיפול בהם מסובך עוד יותר וכולל בין היתר מתן תרופות שונות שמטרתן לחסום את ההפרעות האנדוקריניות, כגון סומטוסטטין, טיפול כימותרפי, everolimus ועוד.

גידולים הקשורים להיפופיזה מטופלים או בניתוח או בטיפול תרופתי, בהתאם לסוג הגידול. כך למשל, בגידול המפריש פרולקטין ניתן לנסות לטפל באמצעות אגוניסטים לדופאמין (ברומוקריפטין, קברגולין); אלא אם יש גם תסמינים של "אפקט מסה", משמע, הגידול גדל ומביא ללחץ על איברים סמוכים, שאז יש אינדיקציה לניתוח לצורך הוצאתו. גידולים המפרישים ACTH,‏ GH - יכולים להיות מטופלים על ידי ניתוח טרנס-ספנואידלי להוצאתם כאשר ניתן בנוסף לשלב מתן אוקטראוטיד המפחית את מסת הגידול ומקטין את הפרשות ההורמונים השונות. טיפול בהקרנות נמצא כיעיל לאחר הוצאת הגידול לצורך מניעת הישנויות של הגידול.

תסמונת MEN2

תסמונת MEN2 מחולקת לשתי תתי-תסמונות:

MEN 2A - מקושרת עם קרצינומה מדולרית של בלוטת התריס, היפר-פראתיירואידיזם ופאוכרומוציטומה.
MEN 2B - מקושרת אף היא עם קרצינומה מדולרית של בלוטת התריס ופאוכרומוציטומה וכן סממנים מרפונאידיים (קומה גבוהה, גפיים ארוכות, כפות ידיים ורגליים ארוכות) ונוירומות כמו גם גנגליונוירומות במערכת העיכול.

מבחינה גנטית, תסמונת זו מקושרת עם מוטציות ב-RET (סוג של פרוטו-אונקוגן, המקודד לרצפטור לטירוזין קינאז). למרבית החולים בתסמונת MEN2 יש מוטציה בגן זה, כאשר המחלה עצמה מועברת בתורשה אוטוזומלית דומיננטית ומרבית החולים סובלים ממוטציות בקודונים ספציפיים האופייניים לתתי-הווריאציות של המחלה.

מאפיינים עיקריים של תסמונת MEN 2A

קרצינומה מדולרית של בלוטת התריס היא סוג של סרטן בלוטת התריס ומהווה את התסמין השכיח ביותר אצל חולים עם MEN 2A. הגידול מתחיל לרוב בגיל הילדות ומאופיין בהפרשה עודפת של קלציטונין המיוצר בתאי C של בלוטת התריס. גידולים הגדולים מ-1 ס"מ מקושרים לרוב עם יכולת לשלוח גרורות מקומיות או מרוחקות.

פאוכרומוציטומה - גידול המפריש קטכולאמינים ונחשב נדיר יחסית. הוא מתרחש אצל כמחצית מהחולים עם MEN 2A וגורם לתסמינים קלאסיים הכוללים פעמת, כאבי ראש, הזעות וחרדות. לעומת פאוכרומוציטומות המתקיימות אצל אנשים ללא התסמונת, הרי שחולים עם MEN 2A נוטים לפתח פאוכרומוציטומה בשתי בלוטות האדרנל (מחלה דו-צדדית) בכמחצית מן המקרים. בנוסף לכך, הגידול עצמו נוטה להפריש יותר אפינפרין בהשוואה לנוראפינפרין - בשונה מגידולי פאוכרומוציטומה אצל אנשים ללא התסמונת.

היפר-פראתיירואידיזם (יתר פעילות של בלוטת יותרת התריס, כלומר בלוטת הפראתיירואיד) נוטה להתרחש אצל כ-15% עד 20% מן החולים, ולרוב בעשורים השלישי והרביעי לחיים. העלייה בפעילות נוצרת על ידי היפרפלזיה של הבלוטות. כתוצאה מיתר הפעילות, מופרש ההורמון PTH בעודף ומביא לעליה ברמות הסידן בגוף ולהיווצרות היפרקלצמיה וכן להיפו-פוספטמיה (ירידה ברמות הזרחן), היפרקלציאוריה (עליה ברמות הסידן בשתן אשר עלולה להביא ליצירת אבני סידן כלומר אבני כליה).

תסמונת MEN 2A כוללת מספר מאפיינים ייחודיים. ראשית, ישנם חולים, אצלם נמצא רק קרצינומה מדולרית של בלוטת התריס, ללא הופעה של מחלות אחרות. במקרים אלו, חשוב לשלול קיומם של גידולים כפאוכרומוציטומות למשל, לפני שיש ביסוס אבחנתי. שנית, ניתן למצוא חולים בהם אנו רואים את התסמונת עצמה יחד עם מחלת הירשפרונג. סוג שלישי של חולים במחלה, מאופיינים על ידי קיום התסמונת יחד עם הפרעה עורית הקרויה cutaneous lichen amyloidosis.

תסמונת MEN 2B

תסמונת MEN 2B מאופיינת על ידי קרצינומה מדולרית של בלוטת התריס ופאוכרומוציטומה, זאת בדומה ל-MEN 2A, אולם יחד עם נוירומות מוקוזליות וכן מבנה גוף מרפנואידי (בדומה לתסמונת מרפן).

קרצינומה מדולרית של בלוטת התריס מתרחשת אצל חולים אלו מוקדם יותר מאשר חולים עם MEN 2A, והיא אגרסיבית יותר. תועדו מקרי מחלה גרורתית של סרטן בלוטת התריס כבר לפני גיל שנה, ומוות כתוצאה מהמחלה עלול להתרחש במהלך העשור השני או השלישי לחיים. עם זאת, זיהוי הגידול וכריתתו בזמן מעלה את הסיכויים במידה ניכרת ומקושר עם פרוגנוזה מצוינת.
פאוכרומוציטומה מתרחשת אצל יותר ממחצית החולים והיא דומה במאפייניה לפאוכרומוציטומה אצל חולי MEN 2A.
נוירומות הן אחד מסמני ההיכר של חולים אלו והן סוג של גידולים של תאי עצב היכולים להיות במקומות שונים בגוף כגון על קצה הלשון, מתחת לעפעפיים ובתוך מערכת העיכול. נוירומות במערכת העיכול עלולות להביא לכאבי בטן עוויתיים, שלשולים ומקרים המדמים חסימת מעיים בתקופת הילדות.
סממנים מרפנואידיים מאפיינים חולים אלו, אלו יכולים לבוא לידי ביטוי בגפיים ארוכות, אצבעות ארוכות, גמישות יתר במפרקים וכדומה.

טיפול בתסמונת

ניתוח להסרת בלוטת התריס יכול למנוע תמותה כתוצאה מסרטן מדולרי של בלוטת התריס. על ילדים במשפחה הנושאים את המוטציות בגן RET, ובמיוחד מוטציות המקושרות עם התסמונת MEN2B, לעבור כריתה מלאה של בלוטת התריס כולל בלוטות לימפה שכנות במהלך החודשים הראשונים לחיים או מיד עם זיהוי התסמונת. במצבים אחרים ניתן לחכות עם הניתוח עד לגיל 6 או לגיל מאוחר יותר, בהתאם לסוג המוטציה ותוך ביצוע מעקב הכולל בדיקת רמות קלציטונין בדם.

מעקב שנתי לאיתור פאוכרומוציטומה אצל חולים עם תסמונת MEN2 צריך להתבצע על ידי מדידת רמות קטכולאמינים ומטא-נפרינים בפלסמה. במידה ויש עדות לגידול, תעלה השאלה האם להסיר את שתי בלוטות האדרנל או רק את זו עם הגידול (לאור עליה בשכיחות לגידולים דו-צדדיים), או לחלופין להוציא את מדולת האדרנל ולהשאיר את הקורטקס של האדרנל החופשי מגידול. הוצאה של שתי בלוטות האדרנל בשלמותן מחייבת מתן סטרואידים ומינרלוקורטיקואידים לכל החיים.

מדידת רמות סידן בדם ורמות ההורמון PTH רלוונטית לצורכי מעקב בכל שנתיים-שלוש (ולעיתים כל שנה) אצל חולים הסובלים מתסמונת MEN2A, לאור היפר-פרא-תיירואידיזם הקיים אצל חלק מהחולים הללו. כריתת בלוטות הפראתיירואיד מתבצעת בדומה לתסמונת MEN1. כלומר, מאחר שבמרבית המקרים מדובר בהיפרפלזיה של רוב הבלוטות, מקובל להוציא 3.5 בלוטות ולהשאיר את היתרה באזור נגיש אחר.