פקטור XI
פקטור XI, או פלזמה טרומבופלסטין קדם, הוא הצורה הזימוגנית של פקטור XIa, אחד האנזימים המעורבים בקרישת דם. כמו גורמי קרישה רבים אחרים, הוא שייך למשפחת סרין פרוטאז, פקטור XI מקודד על ידי הגן F11[1][2][3][4].
פקטור XI (FXI) מיוצר על ידי הכבד[5], זמן מחצית החיים בפלזמה של FXI הוא כ-52 שעות.
פקטור XIa מפעיל את פקטור IX על ידי פיצול סלקטיבי של קשרי פפטיד ארגינין - אלנין ו- ארגינין - ולין. פקטור IXa, בתורו, יוצר קומפלקס עם פקטור VIIIa (FIXa-FVIIIa) ומפעיל את פקטור X.
מעכבים פיזיולוגיים של פקטור XIa כוללים מעכב פרוטאז תלוי חלבון Z[6], שאינו תלוי בחלבון Z, עם זאת, פעולתו על פקטור X תלויה בחלבון Z, ומכאן שמו.
מבנה
אף על פי שהוא מסונתז כשרשרת פוליפפטיד בודדת, FXI מסתובב כדימר חלבון. לכל שרשרת יש מסה מולקולרית יחסית של כ-80000. ריכוזי פלזמה אופייניים של FXI הם 5 מיקרוגרם/מ"ל, המתאים לריכוז פלזמה (של דימרים FXI) של כ-30 ננומטר. הגן FXI הוא באורך 23kb, יש לו 15 אקסונים, והוא נמצא בכרומוזום 4q32-35[2][3].
פקטור XI מורכב מארבעה תחומי תפוח, היוצרים פלטפורמה דמוית דיסק סביב הבסיס של תחום פרוטאז סרין קטליטי חמישי. אחד מכיל אתר קישור לתרומבין, אחר לקינינוגן במשקל מולקולרי גבוה, שלישי עבור פקטור IX, הפרין וגליקופרוטאין Ib והרביעי מעורב ביצירת ההומודימר פקטור XI, כולל שייר ציסטאין שיוצר קשר דיסולפיד .
בהומודימר, תחומי התפוח יוצרים שתי פלטפורמות דמויות דיסק המחוברות זו לזו בזווית, כאשר התחומים הקטליטיים בולטים החוצה בכל צד של הדימר.
הפעלה על ידי תרומבין או פקטור XII מושגת על ידי חיתוך של קשרי פפטיד Arg369-Ile370 בשתי יחידות המשנה של הדימר. זה גורם לניתוק חלקי של התחום הקטליטי מתחומי התפוח דמויי הדיסק, שעדיין מקושרים לתחום הרביעי עם קשר דיסולפידי, אך כעת רחוק יותר מהתחום השלישי. זה חושב שזה חושף את אתר הקישור של פקטור IX של תחום התפוח השלישי, מה שמאפשר את פעילות הפרוטאזות של פקטור XI עליו[7].
תפקיד במחלה
מחסור בפקטור XI גורם להמופיליה C הנדירה; המתרחשת אצל כ-8% מהיהודים האשכנזים, המופיליה C יכולה גם להימצא בסביבות 1% מהמקרים אצל יהודים ממוצא עיראקי ואצל ערביי ישראל. זוהי הפרעה של יחסי דומיננטיות. יש מעט דימום ספונטני, אך פרוצדורות כירורגיות עלולות לגרום לאובדן דם מוגזם, ונדרש טיפול מונע[8].
רמות נמוכות של פקטור XI מתרחשות גם במצבי מחלה אחרים, ביניהם תסמונת נונאן.
רמות גבוהות של פקטור XI היו מעורבות בפקקת, אם כי לא ידוע מה קובע את הרמות הללו ועד כמה חמור המצב המעודד קרישה.
מעכבים פרמקולוגיים של פקטור XI שנמצאים בפיתוח קליני אך עדיין לא אושרו לטיפול as of May 2022 </link></link> כוללים את מעכבי הפקטור XIa האוראלי Asundexian (BAY 2433334) ו־Milvexian[9] וכן את הנוגדן האנטי-פקטור XI החד שבטי Abelacimab (MAA868).[10]
הערות שוליים
- ^ Fujikawa K, Chung DW, Hendrickson LE, Davie EW (במאי 1986). "Amino acid sequence of human factor XI, a blood coagulation factor with four tandem repeats that are highly homologous with plasma prekallikrein". Biochemistry. 25 (9): 2417–24. doi:10.1021/bi00357a018. PMID 3636155.
{{cite journal}}: (עזרה). - ^ 2.0 2.1 Asakai R, Davie EW, Chung DW (נוב' 1987). "Organization of the gene for human factor XI". Biochemistry. 26 (23): 7221–8. doi:10.1021/bi00397a004. PMID 2827746.
{{cite journal}}: (עזרה). - ^ 3.0 3.1 Kato A, Asakai R, Davie EW, Aoki N (1989). "Factor XI gene (F11) is located on the distal end of the long arm of human chromosome 4". Cytogenetics and Cell Genetics. 52 (1–2): 77–8. doi:10.1159/000132844. PMID 2612218..
- ^ Buetow KH, Shiang R, Yang P, Nakamura Y, Lathrop GM, White R, Wasmuth JJ, Wood S, Berdahl LD, Leysens NJ (במאי 1991). "A detailed multipoint map of human chromosome 4 provides evidence for linkage heterogeneity and position-specific recombination rates". American Journal of Human Genetics. 48 (5): 911–25. PMC 1683054. PMID 1673289.
{{cite journal}}: (עזרה). - ^ Wu W, Sinha D, Shikov S, Yip CK, Walz T, Billings PC, Lear JD, Walsh PN (יולי 2008). "Factor XI homodimer structure is essential for normal proteolytic activation by factor XIIa, thrombin, and factor XIa". The Journal of Biological Chemistry. 283 (27): 18655–64. doi:10.1074/jbc.M802275200. PMC 2441546. PMID 18441012.
{{cite journal}}: (עזרה). - ^ ZPI, חבר במחלקת חלבונים של מעכבי פרוטאז סרפין
- ^ Emsley J, McEwan PA, Gailani D (אפר' 2010). "Structure and function of factor XI". Blood. 115 (13): 2569–77. doi:10.1182/blood-2009-09-199182. PMC 4828079. PMID 20110423.
{{cite journal}}: (עזרה). - ^ Bolton-Maggs PH (יוני 1996). "Factor XI deficiency". Baillière's Clinical Haematology. 9 (2): 355–68. doi:10.1016/S0950-3536(96)80068-0. PMID 8800510.
{{cite journal}}: (עזרה). - ^ Weitz JI, Strony J, Ageno W, Gailani D, Hylek EM, Lassen MR, et al. (בנובמבר 2021). "Milvexian for the Prevention of Venous Thromboembolism". The New England Journal of Medicine. 385 (23): 2161–2172. doi:10.1056/NEJMoa2113194. PMC 9540352. PMID 34780683.
{{cite journal}}: (עזרה); יש לבדוק את|pmc=(עזרה). - ^ Verhamme, Peter; Yi, B. Alexander; Segers, Annelise; Salter, Janeen; Bloomfield, Daniel; Büller, Harry R.; Raskob, Gary E.; Weitz, Jeffrey I. (12 באוגוסט 2021). "Abelacimab for Prevention of Venous Thromboembolism". New England Journal of Medicine. 385 (7): 609–617. doi:10.1056/NEJMoa2105872. PMID 34297496.
{{cite journal}}: (עזרה).
39364849פקטור XI