אזאציטידין
![]() | |
שם IUPAC | |
---|---|
4-Amino-1-β-D-ribofuranosyl-1,3,5-triazin-2(1H)-one | |
שמות מסחריים בישראל | |
וידאזה, אזאציטידין טבע, אזדין, אזסיטידין סיקרוס | |
נתונים כימיים | |
כתיב כימי | C8H12N4O5 |
מסה מולרית | 244.207 |
נתונים פרמוקוקינטיים | |
זמן מחצית חיים | 4 שעות |
בטיחות | |
דרכי מתן | תת-עורי, תוך-ורידי, דרך הפה |
מזהים | |
קוד ATC | L01BC07 |
מספר CAS | 320-67-2 |
PubChem | 9444 |
ChemSpider | 9072 |
אזאציטידין, המוכרת גם בשם המסחרי וידאזה, היא תרופה המשמשת לטיפול בתסמונות מיאלודיספלסטיות (MDS) ובלוקמיות מיאלואידיות. היא פותחה לראשונה בצ'כוסלובקיה יחד עם הנגזרת שלה, דציטבין, בניסיון לפתח טיפול כימותרפי ללוקמיה.[1]
מנגנון פעולה
אזאציטידין היא אנלוג (אנ') לנוקלאוזיד ציטידין. רוב האזאציטידין (80-90%) משולב לתוך RNA, שם הוא מפריע למטבוליזם החלבונים וחומצות הגרעין. המנגנון תלוי ה-RNA כולל עיכוב של האנזים ריבונוקלאוטיד רדוקטאז 2 (RRM2) שחשוב לאספקת דאוקסיריבונוקלאזות שדרושות לסינתזת ותיקון DNA. לעיכובו אפקט ציטוטוקסי שמוביל לאפופטוזיס של תאים שמתחלקים במהירות, ביניהם תאי הסרטן שכבר לא מגיבים למנגנוני בקרת גדילה רגילים.[2][3]
חלק קטן יותר (10-20%) משולב לתוך ה-DNA, שם הוא מעכב את האנזים DNA-מתילטראנספראז. עיכוב זה מוביל להיפומתילציה של DNA שיכולה להפעיל מחדש גנים מדכאי סרטן שהושתקו (גנים שאחראיים על עיכוב הגדילה התאית או על עידוד אפופטוזיס, למשל CDKN2B).[4][5] המנגנון הזה חשוב במיוחד בטיפול ב-MDS וב-AML בהן שכיחים דפוסי מתילציה לא תקינים של דנ״א.
שימושים רפואיים
טיפול בתסמונת מיאלודיספלסטית (MDS)
אזאציטידין משמשת לטיפול בתסמונות מיאלודיספלסטיות (MDS), בעיקר במחלה בסיכון גבוה.
מחקרים הראו שאזאציטידין שיפרה את שיעורי התגובה הכוללת, החלקית והמלאה בחולי MDS בהשוואה לטיפול תומך בלבד. בנוסף, היא האריכה את שרידות החולים ב-MDS בסיכון גבוה בהשוואה למשטרי טיפול שגרתיים אחרים (טיפול תומך, ציטארבין במינון נמוך או כימותרפיה אינטנסיבית).[6] בנוסף, היא הפחיתה את הסיכון לטרנספורמציה לוקמית (התקדמות ה-MDS ל-AML).[7][8]
טיפול בלוקמיה מיאלואידית חריפה (AML)
אזאציטידין משמשת לטיפול בלוקמיה מיאלואידית חריפה (AML), בייחוד במטופלים שאינם מועמדים לקבלת כימותרפיה אינטנסיבית והשתלת מח עצם.
מחקרים הראו שהיא האריכה את שרידות חולי ה-AML מעל גיל 65 עם מעל ל-30% בלאסטים במח העצם, בהשוואה למשטרי טיפול שגרתיים אחרים.[9] היא גם מומלצת כטיפול משמר (maintenance therapy) בחולי AML מבוגרים שהשיגו הפוגה. מחקר ה-HOVON97 הראה שטיפול משמר באזאציטידין שיפר משמעותית את השרידות נטולת המחלה בהשוואה למעקב בלבד בחולים כאלו.[10][11]
טיפול במחלות נוספות
אזאציטידין הדגימה יעילות בהשראת הפוגה ושיפור השרידות בחולי לוקמיה מיאלומונוציטית של הילדות (JMML).[12] בנוסף, מס׳ מחקרים הראו שהיא שיפרה את השרידות בחולי לוקמיה מיאלומונוציטית כרונית (CMML), בייחוד בשילוב עם לנלידומיד.[13][14]
תופעות לוואי
אזאציטידין מקושרות למספר תופעות לוואי, כאשר השכיחה ביניהן היא רעילות המטולוגית ובפרט אנמיה (70%), תרומבוציטופניה (66%) ונויטרופניה (32%). שכיחות תופעות לוואי במערכת העיכול כולל בחילות (71%), הקאות (54%), שלשולים (36%) ועצירות (34%). בנוסף שכיחות תגובות מקומיות באתר ההזרקה כגון אודם וכאב, וגם חום (52%), עייפות (24%) וזיהומים של מערכת הנשימה העליונה (13%).[2] אזאציטידין מעלה את הסיכון לזיהומים חמורים כולל ספסיס ודלקת ריאות עם נויטרופניה, שיכולים להביא להפסקת הטיפול.[15] בנוסף, יש דיווחים על תסמונת פירוק הגידול (TLS) ואי-ספיקת לב.[16]
בילדים עם JMML, תופעות הלוואי השכיחות הן חום (61%), פריחה (44%) וזיהומים של מערכת הנשימה העליונה (44%).[2]
ניהול תופעות הלוואי האלה כולל טיפול תומך (למשל נוגד בחילות), אנטיביוטיקה מניעתית למניעת זיהומים והתאמת המינון או דחיית הטיפול בהתאם לרעילות ההמטולוגית.[17]
הערות שוליים
- ↑ A. Čihák, Biological Effects of 5-Azacytidine in Eukaryotes: A Review, Oncology 30, 2009-06-09, עמ' 405–422 doi: 10.1159/000224981
- ^ 2.0 2.1 2.2 DailyMed - VIDAZA- azacitidine injection, powder, lyophilized, for solution, dailymed.nlm.nih.gov
- ↑ Josephine Aimiuwu, Hongyan Wang, Ping Chen, Zhiliang Xie, Jiang Wang, Shujun Liu, Rebecca Klisovic, Alice Mims, William Blum, Guido Marcucci, Kenneth K. Chan, RNA-dependent inhibition of ribonucleotide reductase is a major pathway for 5-azacytidine activity in acute myeloid leukemia, Blood 119, 2012-05-31, עמ' 5229–5238 doi: 10.1182/blood-2011-11-382226
- ↑ Sachie Kimura, Kazuya Kuramoto, Junko Homan, Haruna Naruoka, Takeshi Ego, Masaki Nogawa, Seishi Sugahara, Haruna Naito, Antiproliferative and antitumor effects of azacitidine against the human myelodysplastic syndrome cell line SKM-1, Anticancer Research 32, 2012-03, עמ' 795–798
- ↑ Paul W. Hollenbach, Aaron N. Nguyen, Helen Brady, Michelle Williams, Yuhong Ning, Normand Richard, Leslie Krushel, Sharon L. Aukerman, Carla Heise, Kyle J. MacBeth, A comparison of azacitidine and decitabine activities in acute myeloid leukemia cell lines, PloS One 5, 2010-02-02, עמ' e9001 doi: 10.1371/journal.pone.0009001
- ↑ Gillian M. Keating, Azacitidine: a review of its use in the management of myelodysplastic syndromes/acute myeloid leukaemia, Drugs 72, 2012-05-28, עמ' 1111–1136 doi: 10.2165/11209430-000000000-00000
- ↑ Lewis R. Silverman, Erin P. Demakos, Bercedis L. Peterson, Alice B. Kornblith, Jimmie C. Holland, Rosalie Odchimar-Reissig, Richard M. Stone, Douglas Nelson, Bayard L. Powell, Carlos M. DeCastro, John Ellerton, Richard A. Larson, Charles A. Schiffer, James F. Holland, Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: a study of the cancer and leukemia group B, Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology 20, 2002-05-15, עמ' 2429–2440 doi: 10.1200/JCO.2002.04.117
- ↑ Peter L. Greenberg, Richard M. Stone, Aref Al-Kali, Stefan K. Barta, Rafael Bejar, John M. Bennett, Hetty Carraway, Carlos M. De Castro, H. Joachim Deeg, Amy E. DeZern, Amir T. Fathi, Olga Frankfurt, Karin Gaensler, Guillermo Garcia-Manero, Elizabeth A. Griffiths, David Head, Ruth Horsfall, Robert A. Johnson, Mark Juckett, Virginia M. Klimek, Rami Komrokji, Lisa A. Kujawski, Lori J. Maness, Margaret R. O'Donnell, Daniel A. Pollyea, Paul J. Shami, Brady L. Stein, Alison R. Walker, Peter Westervelt, Amer Zeidan, Dorothy A. Shead, Courtney Smith, Myelodysplastic Syndromes, Version 2.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Journal of the National Comprehensive Cancer Network: JNCCN 15, 2017-01, עמ' 60–87 doi: 10.6004/jnccn.2017.0007
- ↑ Hervé Dombret, John F. Seymour, Aleksandra Butrym, Agnieszka Wierzbowska, Dominik Selleslag, Jun Ho Jang, Rajat Kumar, James Cavenagh, Andre C. Schuh, Anna Candoni, Christian Récher, Irwindeep Sandhu, Teresa Bernal del Castillo, Haifa Kathrin Al-Ali, Giovanni Martinelli, Jose Falantes, Richard Noppeney, Richard M. Stone, Mark D. Minden, Heidi McIntyre, Steve Songer, Lela M. Lucy, C. L. Beach, Hartmut Döhner, International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with >30% blasts, Blood 126, 2015-07-16, עמ' 291–299 doi: 10.1182/blood-2015-01-621664
- ↑ Gerwin Huls, Dana A. Chitu, Violaine Havelange, Mojca Jongen-Lavrencic, Arjan A. van de Loosdrecht, Bart J. Biemond, Harm Sinnige, Beata Hodossy, Carlos Graux, Rien van Marwijk Kooy, Okke de Weerdt, Dimitri Breems, Saskia Klein, Jürgen Kuball, Dries Deeren, Wim Terpstra, Marie-Christiane Vekemans, Gert J. Ossenkoppele, Edo Vellenga, Bob Löwenberg, Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group (HOVON), Azacitidine maintenance after intensive chemotherapy improves DFS in older AML patients, Blood 133, 2019-03-28, עמ' 1457–1464 doi: 10.1182/blood-2018-10-879866
- ↑ Andrew H. Wei, Hartmut Döhner, Christopher Pocock, Pau Montesinos, Boris Afanasyev, Hervé Dombret, Farhad Ravandi, Hamid Sayar, Jun-Ho Jang, Kimmo Porkka, Dominik Selleslag, Irwindeep Sandhu, Mehmet Turgut, Valentina Giai, Yishai Ofran, Merih Kizil Çakar, Aida Botelho de Sousa, Justyna Rybka, Chiara Frairia, Lorenza Borin, Germana Beltrami, Jaroslav Čermák, Gert J. Ossenkoppele, Ignazia La Torre, Barry Skikne, Keshava Kumar, Qian Dong, C. L. Beach, Gail J. Roboz, QUAZAR AML-001 Trial Investigators, Oral Azacitidine Maintenance Therapy for Acute Myeloid Leukemia in First Remission, The New England Journal of Medicine 383, 2020-12-24, עמ' 2526–2537 doi: 10.1056/NEJMoa2004444
- ↑ Charlotte M. Niemeyer, Christian Flotho, Daniel B. Lipka, Jan Starý, Claudia Rössig, André Baruchel, Thomas Klingebiel, Concetta Micalizzi, Gérard Michel, Karsten Nysom, Susana Rives, Markus Schmugge Liner, Marco Zecca, Maximilian Schönung, Irith Baumann, Peter Nöllke, Bouchra Benettaib, Noha Biserna, Jennifer Poon, Mathew Simcock, Meera Patturajan, Daniel Menezes, Allison Gaudy, Marry M. van den Heuvel-Eibrink, Franco Locatelli, Response to upfront azacitidine in juvenile myelomonocytic leukemia in the AZA-JMML-001 trial, Blood Advances 5, 2021-07-27, עמ' 2901–2908 doi: 10.1182/bloodadvances.2020004144
- ↑ Rubens Costa, Haifaa Abdulhaq, Bushra Haq, Richard K. Shadduck, Joan Latsko, Mazen Zenati, Folefac D. Atem, James M. Rossetti, Entezam A. Sahovic, John Lister, Activity of azacitidine in chronic myelomonocytic leukemia, Cancer 117, 2011-06-15, עמ' 2690–2696 doi: 10.1002/cncr.25759
- ↑ Mikkael A. Sekeres, Megan Othus, Alan F. List, Olatoyosi Odenike, Richard M. Stone, Steven D. Gore, Mark R. Litzow, Rena Buckstein, Min Fang, Diane Roulston, Clara D. Bloomfield, Anna Moseley, Aziz Nazha, Yanming Zhang, Mario R. Velasco, Rakesh Gaur, Ehab Atallah, Eyal C. Attar, Elina K. Cook, Alyssa H. Cull, Michael J. Rauh, Frederick R. Appelbaum, Harry P. Erba, Randomized Phase II Study of Azacitidine Alone or in Combination With Lenalidomide or With Vorinostat in Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes and Chronic Myelomonocytic Leukemia: North American Intergroup Study SWOG S1117, Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology 35, 2017-08-20, עמ' 2745–2753 doi: 10.1200/JCO.2015.66.2510
- ↑ Benjamin Verriere, Vanessa Ferreira, Eric Denis, Khaled Zahreddine, Emmanuelle Deletie, Denis Quinsat, Daniel Re, Azacitidine-Induced Interstitial Pneumonitis, American Journal of Therapeutics 23, 2016, עמ' e1205–1208 doi: 10.1097/MJT.0000000000000300
- ↑ Kenta Yamaoka, Masaki Fujiwara, Mayako Uchida, Yoshihiro Uesawa, Nobuyuki Muroi, Tadashi Shimizu, Adverse Event Profile of Azacitidine: Analysis by Route of Administration Using Japanese Pharmacovigilance Database, Oncology 101, 2023, עמ' 664–674 doi: 10.1159/000531390
- ↑ Valeria Santini, Pierre Fenaux, Ghulam J. Mufti, Eva Hellström-Lindberg, Lewis R. Silverman, Alan List, Steven D. Gore, John F. Seymour, Jay Backstrom, Charles L. Beach, Management and supportive care measures for adverse events in patients with myelodysplastic syndromes treated with azacitidine*, European Journal of Haematology 85, 2010-08, עמ' 130–138 doi: 10.1111/j.1600-0609.2010.01456.x
אזאציטידין40739210Q416451