תא T ציטוטוקסי
תא T ציטוטוקסי, הידוע גם כתא T ציטוליטי או תא T הורג (מסומן CTL ,+CD8 או TC), משתייך לתת-קבוצה של לימפוציטים מטיפוס T (סוג של תאי דם לבנים). לתאים אלו יכולת להרוג תאי גוף הנגועים בנגיף (או בפתוגן אחר) או תאים שעברו התמרה סרטנית. רוב ה-CTL מציגים על פני קרומם קולטן של תאי T (T cell receptors או TCR) ו-CD8. חלבונים אלו נקשרים למולקולות MHC סוג 1 המציגות פפטיד, ובכך מזהה ה-CTL את תא המטרה הנגוע. כאשר CTL מופעל בא במגע עם תא נגוע, מחדיר ה-CTL חומרים ציטוטוקסיים לתא המטרה, ואלו הורגים את תא המטרה הנגוע באופן מבוקר (על ידי אפופטוזה).
התפתחות תאי T ציטוטוקסיים
כמו כל תאי ה-T, מקורם של ה-CTL הוא בתאי הגזע המטופוייטים המצויים במח העצם העוברי. תאים אלו נודדים אל בלוטת התימוס שם הם עוברים סידור מחדש של ה DNA של הגן המקודד ל-TCR. הסידור מחדש יוצר TCR בעל ספציפיות לאנטיגן ספציפי, בדרך זאת נוצרות בתימוס אוכלוסיות שונות של תאי T המזהים מיליוני אנטיגנים שונים, אוכלוסיות אלו חיוניות ליצירת התגובה החיסונית כנגד פתוגנים הפולשים לגוף. לאחר שנוצר ה- TCR הבוגר מבטאים תאי ה-T הן את האנטיגן CD4 והן את האנטיגן CD8 על כן הם נקראים (+CD4+ /CD8) או תאי T "double-positive". תאים אלו נחשפים בתימוס למגוון של אנטיגנים עצמיים המוצגים על פני מולקולות MHC. תאי T הנקשרים באופן חזק לאנטיגנים עצמיים עוברים אפופטוזה על מנת שלא יגרמו למחלות אוטואימוניות, בנוסף תאי T שאינם מזהים כלל מולקולות MHC גם הם עוברים אפופטוזה כיוון שהם חסרי תועלת בתגובה חיסונית. רק תאי T הנקשרים באופן חלש למולקולות MHC עוברים שגשוג (פרוליפרציה), תאים אלו גם עוברים מיון לתאים מטיפוס CD4+ (תאי T עוזרים) או CD8+ (תאי T ציטוטוקסיים)
אקטיבציה של תאי T ציטוטוקסיים
כדי להימנע מתגובה חיסונית לא רצויה נמצאים תאי T ציטוטוקסיים רוב הזמן במצב נאיבי. כדי להפוך לאקטיבי חייב התא הנאיבי להחשף למספר סיגנלים:
- כאשר פתוגן או שברי תא נמצאים בפלזמה הם נבלעים על ידי תאים מציגי אנטיגן מקצועיים (APC) כגון מאקרופאג'ים, תאי B ובעיקר תאים דנדריטים (DC) ונודדים למערכת הלימפטית, שם APC מציגים על פני הממברנה פפטידים שמקורם בפתוגן על גבי מולקולות MHC מטיפוס 1 ו2 לתאי T ציטוטוקסיים ותאי T עוזרים, בהתאמה. כאשר תא T ציטוטוקסי בעל TCR ספציפי לפפטיד המוצג על מולקולת MHC סוג 1 מועבר לתא הציטוטוקסי סיגנל לאקטיבציה.
- סיגנל קו סטימולטורי - מגע עם מולקולת MHC סוג 1 הוא חיוני אך לא מספיק כדי לשפעל תאי T ציטוטוקסיים. מולקולת B7 – במולקולה הקו-סטימולטורית היא חלבון ממברנלי המוצג על פני תאים מציגי אנטיגן מקצועיים מופעילים, מגע בין המולקולה הקו-סטימולטורית לחלבון CD28 מעביר לתא T הציטוטוקסי סיגנל שני הגורם לאקטיבציה.
- אינטרלוקין 2 (IL-2) הוא ציטוקין מופרש מתאי T עוזרים משופעלים מטיפוס 1, תאי T ציטוטוקסיים משופעלים יכולים לעבור פרוליפרציה (חלוקה) רק אם נחשפו לציטוקין זה.
תא T ציטוטוקסי נאיבי שייחשף רק לסיגנל אקטיבציה 1 (למולקולת MHC סוג 1), ולא לסיגנל הקו-סטימולטורי יכנס למצב אַנרגי, מצב שלא יאפשר את הפעלתו גם בעתיד.
זיהוי תאים נגועים על ידי תאי T ציטוטוקסיים
רוב התאים בעלי הגרעין מבטאים על פניהם את החלבון MHC סוג 1, כאשר תאים אלו מותקפים על ידי פתוגנים (לרוב נגיפים) או עוברים התמרה סרטנית, הם מפרקים חלבונים הקשורים לפתוגן או לתהליך הסרטני. מקטעים קצרים מחלבונים אלו (פפטידים) נקשרים למולקולות MHC סוג 1, ומוצגים על פני התא הנגוע. מולקולות MHC סוג 1 המציגות פפטיד זר יכולות להיקשר לחלבון TCR ו-CD8 המוצגים על גבי תאי T ציטוטוקסיים. המגע בין חלבון ה-MHC ל-TCR מעביר לתאי T ציטוטוקסיים משופעלים סיגנל להפעלת המנגנונים האפקטוריים.
פעילות אפקטורית של תאי T ציטוטוקסיים
תאי T ציטוטוקסיים מופעלים נודדים ברחבי הגוף בחיפושם אחרי תאים המציגים את האנטיגן הזר, כאשר נמצא תא שכזה תוקפים אותו התאים הציטוטוקסיים במספר מנגנונים אפקטוריים:
- תאי T ציטוטוקסיים מכילים גרנולות, שהן למעשה אברונים, המכילות חלבונים שונים הפוגעים בתאי המטרה. עם זיהוי של תא מטרה על ידי תא T ציטוטוקסי מופרשות גרנולות אלו בתהליך תלוי סידן ופוגעות בתאי המטרה בשני מנגנונים:
- חרור ממברנלי- תאי T ציטוטוקסיים מפרישים את החומרים הציטוטוקסיים פרפורין (perforin) וגרנולוצין (granulysin) הגורמים ליצירת חורים בממברנה בקוטר 16 ננו-מטר. בעקבות החירור נכנסים לתא יונים ומים הגורמים לתא המטרה לעבור ליזיס (ביולוגיה). תאים אלו, העוברים מוות נקרוטי, נבלעים על ידי תאים פגוציטים ובכך מסולקים מן הגוף. ניתן להרוג תאי מטרה in vitro (במבחנה) במנגנון זה, אך על פי הדעה המקובלת כיום, אין ריכוז תאי ה-T הציטוטוקסיים מספיק ברוב המקרים לגרום למוות על ידי חירור של תאי המטרה.
- מוות אפופטוטי על ידי גרנזים- מכיוון שלרוב החומרים המחוררים את הממברנה אינם מספיקים לגרימת מות התא המותקף, תאי T ציטוטוקסיים מפרישים גם גרנזים (granzyme), חלבון החודר לתא המותקף דרך החורים שנוצרו על ידי הפרפורין והגרנולוצין. גרנזים משרה על התא התוקף מוות תאי מבוקר- אפופטוזה.
- מוות במסלול FAS - תאי T ציטוטוקסיים, כמו גם תאי T עוזרים טיפוס 1, מציגים על פניהם את החלבון FAS-ליגנט הנקשר לחלבון FAS המוצג על פני התא המותקף. הפעלת מנגנון ה-FAS גורמת לאפופטוזה בתא המותקף, מנגנון זה נחשב למשני להרג תלוי גרנולות.
קישורים חיצוניים
- ד"ר יוחאי וולף, החיילים הקרביים של מערכת החיסון, באתר מכון דוידסון לחינוך מדעי, מדע במבט על, 2 ביוני, 2018
33516882תא T ציטוטוקסי