מערכת המשלים
מערכת המשלים (או בפשטות: משלים; באנגלית: Complement ובעברית לעיתים: קומפלמנט) היא מערכת של חלבונים הזורמים בדם ומהווים חלק ממערכת החיסון.
מערכת המשלים מורכבת מקסקדה של זימוגנים- פרוטאזות שמאוקטבות על ידי פרוטאוליזה. בצורה כזו מתקבלת הגברה בתגובה של המשלים בכל שלב. ישנם 3 מסלולים שדרכם המערכת יכולה להיות מופעלת. כל מסלול מאוקטב על ידי מולקולות שונות, אך בכולם מביאים ליצירה של אותן מולקולות אפקטוריות. ישנן 3 דרכים בהן המשלים מגן מפני הדבקה:
- הוא מייצר מספר גדול של חלבונים מאוקטבים שנקשרים בצורה קוולנטית לפתוגנים, ועל ידי כך מבצעים אופסוניזציה שלהם כך שפאגוציטים עם רצפטורים למשלים יוכלו לעכל אותם.
- מקטעים קטנים של חלק מחלבוני המשלים פועלים ככמואטרטקטנים שמגייסים ומאקטבים פאגוציטים נוספים לאתר של הפעלת המשלים.
- התוצרים הסופיים של מערכת המשלים הורגים חיידקים על ידי יצירת חורים בממברנות שלהם.
כל אחד מהמסלולים מביא תחילה לסדרה של ראקציות שיוצרות את הפרוטאז C3 Convertase. ראקציות אלו ידועות כאירועים המוקדמים של מערכת המשלים. אנזימים אלו קשורים בצורה קוולנטית לפני הפתוגנים. הם חותכים את C3 כדי ליצור כמויות גדולות של C3b, המולקולה האפקטורית העיקרית של מערכת המשלים. היא פועלת כאופסונין וגם קושרת את C3 Convertase ליצירת C5 Convertase, שיוצרת את הפפטיד המתווך של הדלקת החשוב ביותר- C5a ואת C5b שמתחיל את האירועים המאוחרים של מערכת המשלים. אירועים אלו מהווים סדרה של פולימרזציות שהמרכיבים הסופיים שלהן מגיבים אחד עם השני ליצירה של membrane-attack complex, שיוצר חורים בממברנות התאים של פתוגנים ויכולה לגרום למותם.
תפקידים
למערכת, הכוללת 35 חלבונים שונים, שלושה תפקידים:
- אופסוניזציה: חלבוני המשלים נצמדים לפתוגנים (מיקרואורגניזמים מעוררי מחלות) אשר פלשו למחזור הדם ומסמנים אותם. תאי הדם הלבנים מזהים ביתר קלות את הפתוגנים המסומנים והפגוציטים שבהם מסוגלים כעת לבלוע את הפתוגן ולחסלו (לבצע פגוציטוזה). סימון הפתוגנים נקרא אוֹפּסוֹניזציה (Opsonisation) ופתוגנים שסומנו בדרך זו מכונים מופעלים.
- כימוטקסיס: חלבוני המשלים שאינם נצמדים לפתוגנים זורמים עם הדם ובכך משמשים כ"מערכת אזעקה"; תאי דם לבנים במקומות מרוחקים בגוף מזהים את חלבוני המשלים (בעזרת קולטנים המצויים על הממברנה שלהם) ונזעקים למקום הזיהום. המונח כימוטקסיס מתייחס לתופעות ביולוגיות רבות בהן חומרים, גופים או יצורים נעים למקום מסוים על פי מפל ריכוזים עקב גירוי כימי.
- ציטוליזה: מיעוט חלבוני המשלים מסוגלים בעצמם להרוג או לעזור בהרג הפתוגן. פירוש המונח ציטוליזה הוא "הרג של תאים".
מערכת המשלים קרויה כך כיוון שהיא מסייעת, או משלימה, את התגובות החיסוניות האחרות בגוף. באופן רשמי משויכים חלבוני המשלים למערכת החיסון המולדת; פירוש הדבר הוא שפעולת ההגנה נעשית ללא הבחנה כנגד כל פתוגן באשר הוא, ללא ספציפיות כלשהי. למרות זאת, למערכת המשלים תפקיד מכריע (אופסוניזציה) בגיוס מערכת החיסון הלומדת (המורכבת מלימפוציטים ונוגדנים).
מנגנון פעולה
רק מיעוט מ-35 חלבוני המשלים נמצא בדם בכל עת. חלבונים אלו מצויים בדם בצורת זימוגנים - אנזימים "רדומים", בלתי-פעילים - אשר מופעלים כשמזוהה נוכחותו של פתוגן. החלבונים המופעלים מפעילים בתורם זימוגנים נוספים של מערכת המשלים, וכך נוצרת שרשרת הפעלה (Cascade) סבוכה, המביאה בסופו של דבר להיווצרות החלבונים הסופיים, האחראיים לשלוש המשימות שפורטו לעיל. קיימים שלושה מסלולים בהם חלבוני המשלים מתעוררים לפעולה:
המסלול הקלאסי וה-MB-lectin מאוקטבים על ידי חלבונים שנקשרים לפני פתוגנים. במהלך הקסקדה האנזימתית שמאוקטבת בעקבות כך, חשוב שהאירועים המאקטבים הבאים יהיו מוגבלים לאותו אתר, כדי שהאקטיבציה של 3C גם תתרחש על פני הפתוגן ולא בפלסמה או על גבי תאי הגוף. תופעה זו נמנעת על ידי הקישור הקוולנטי של C4b לפני הפתוגן. חיתוך של 4C חושף קשר תיואסטרי פעיל על מולקולות ה-C4b, שמאפשרת קישור למולקולות שבסביבתו. במערכת המיידית, החיתוך של 4C מזורז על ידי 1C או MBL שקשורים לפני הפתוגן, ו-C4b יכול לקשור חלבונים או סוכרים סמוכים על פני הפתוגן. אם C4b לא יוצר קשר זה במהירות, הקשר התיואסטרי מפורק בעזרת הידרוליזה כך שC4b הופך להיות לא אקטיבי. 2C יכול להיחתך על ידי C1s רק שהוא קשור ל-C4b, ולכן C2b גם חייב להיות על פני הפתוגן שם הוא יוצר יחד עם C4b את הקונברטאז. האקטיבציה של מולקולות 3C מתרחשת על פני הפתוגן. כמו כן התוצר של חיתוך C3b גם עובר אינאקטיבציה אם הוא אינו קשור בצורה קוולנטית בצורה דומה ל-C4b.
כאשר C3b נקשר לתאי הגוף, ישנם מספר חלבוני בקרה של מערכת המשלים שנמצאים בפלסמה ועל גבי ממברנות התאים שמונעים מהמשך התגובה של מערכת המשלים.
הפרגמנטים הקטנים שנוצרים במערכת המשלים – C3a, C4a, C5a פועלים על רצפטורים ספציפיים כדי ליצור תגובות דלקתיות מקומיות. כל השלושה מגבירים התכווצויות של שרירים חלקים ואת החדירות של צינורות הדם. C3a ו- C5a פועלות על תאי האנדותל על מנת שייצרו מולקולות מדביקות ומאקטבות תאי מאסט לשחרר היסטימיים ו-TNF-α. הן גם מגייסות נוגדנים, משלים ותאים פגוציטים לאתר הדלקתי וגורמות להגברה של זרימת נוזלים ברקמות, מה שמגביר את תנועתם של תאים מציגי אנטיגן לבלוטות הלימפה ותורם להפעלה של המערכת האדפטיבית.
ה- membrane-attack complex מורכב מחלק חיצוני הידרופובי ותעלה הידרופילית פנימית, מה שמאפשר מעבר של מים ומומסים דרך ממברנת הפתוגן. הריסת השכבה הלפידית, שינוי גרדיאנט הפרוטונים מצידי הממברנה והחדירה של אנזימים כמו ליזוזום לתוך התא גורמים בסופו של דבר להריסת הפתוגן. למרות התוצאות ההרסניות שיוצר הקומפלקס, תרומתו הכללית למערכת החיסון קטנה למדי. לכן הפעולות של אופסיניזציה והדלקתיות של מערכת המשלים ככל הנראה חשובות יותר בהגנה מפני הדבקה.
עקב ההשפעות ההרסניות של מערכת המשלים והצורה שבו הפעלתו מוגברת במהירות דרך קסקדה של אנזימים, יש מספר מנגנונים שפועלים על מנת למנוע אקטיבציה לא מבוקרת של המשלים. כפי שכבר הוזכר, האקטיבציה של הזימוגנים השונים מתרחשת על פני פתוגנים והפרגמנטים המאוקטבים בדרך כלל נקשרים גם על פני הפתוגן או שהם עוברים אינאקטיבציה בעזרת הידרוליזה. עם זאת, כל מרכיבי מערכת המשלים מופעלים בצורה ספונטנית ברמה נמוכה בפלסמה, ומרכיבים מאוקטבים קושרים לפעמים חלבונים על פני תאי הגוף. ההשפעות ההרסניות שיכולות להיות לכך נמנעות על ידי סדרה של חלבוני בקרה של המשלים, שמבקרים את הקסקדה בנקודות שונות.
קישורים חיצוניים
23149265מערכת המשלים