לוקמיה מיאלואידית כרונית
 | |
| כרומוזום פילדלפיה | |
| קישורים ומאגרי מידע | |
|---|---|
| eMedicine | article/199425 |
| DiseasesDB | 2659 |
| MeSH | D015464 |
| MedlinePlus | 000570 |
| סיווגים | |
| ICD-10 | C92.1 |
| ICD-O | Chronic myelogenous leukemia |
לוקמיה מיאלואידית כרונית (באנגלית: Chronic Myeloid Leukemia, בר"ת: CML) היא סוג של לוקמיה, המאופיינת על ידי התרבות בלתי מבוקרת במספר התאים המיאלואידים במח העצם כתוצאה מפגיעה בתאי גזע, והתפשטות שלהם לדם. מחלה זו מהווה בקירוב כ-20% מכלל הלוקמיות.
CML היא גידול קלונאלי של גרנולוציטים בוגרים (נויטרופילים, באזופילים ואאוזינופילים) בעיקר, עם זאת ניתן לראות גם התרבות של מגה קריוציטים מאחר שהפגיעה כאמור היא בתאי הגזע (שלא בדומה ללוקמיה חריפה, שבה הפגיעה היא בשלב מאוחר יותר). זוהי מחלה מיילופרוליפרטיבית, הקשורה במרבית המקרים לפגם כרומוזומלי (טרנסלוקציה כרומוזומלית) אשר יוצרת את כרומוזום פילדלפיה.
תסמין קליני
בשונה מלוקמיה חריפה, המאופיינת בתסמינים קליניים סוערים, ב-CML לעיתים רבות אין החולה מפגין סימפטומים קליניים: המחלה מתחילה באופן איטי וללא סימנים ספציפיים, כאשר בהדרגה מופיעים אנמיה, חולשה, ירידה במשקל, חוסר תיאבון, הזעה, חום ותחושת מלאות או אי נוחות בבטן. לעיתים ניתן לראות גם הגדלה של הטחול ושל הכבד ולויקוציטוזיס. בבדיקה הביוכימית יהיה האנזים LDH מוגבר (דבר שמעיד על התרבות של תאים המטולוגיים), ורמת הפוספטאזה הבסיסית (LAP) נמוכה. עדויות אלה עשויות לסייע באבחנה מבדלת לעומת סוגי לוקמיה אחרים.
המחלה עלולה להופיע החל מגילאי 20–30. הגיל הממוצע של החולים בתחילת המחלה הוא מעל ל-50.
- מהלך קליני
המהלך הקליני של המחלה נחלק לשלושה שלבים:
- השלב הכרוני – אורכו בין 5–6 שנים, והוא יכול להיות מאופיין בסימפטומים מתונים יחסית, כגון עייפות או ספירות דם נמוכות, או תחושת מלאות בבטן. כ-85% מהחולים בקירוב נמצאים בשלב זה בעת ביצוע האבחנה (דיאגנוזה). בהיעדר טיפול, מתפתחת המחלה לשלב המואץ.
- השלב המואץ (accelerated phase) שלב זה אורכו בין 6–9 חודשים. הקריטריונים להימצאות החולה בשלב זה יכולים להיות אחד מהבאים (על פי ארגון הבריאות העולמי):
- בין 10%-19% מיאלובלסטים בדם או במח העצם
- יותר מ-20% בזופילים בדם או במח העצם
- ספירת הטסיות נמוכה מ-100,000, ללא קשר לטיפול
- ספירת הטסיות גבוהה מ-1,000,000, אינה מגיבה לטיפול
- הופעת סימנים ציטוגנטיים של התאים הממאירים, בנוסף להימצאות כרומוזום פילדלפיה
- הגדלת הטחול או עליה בספירת תאי הדם הלבנים, אשר אינם מגיבים לטיפול
- המשבר הבלאסטי (blast crisis) – ההישרדות בשלב זה אורכת כ-3–6 חודשים בלבד. שלב זה דומה מבחינת התנהגותו ללויקמיה חריפה, והקריטריונים להימצאותו כוללים, בין היתר, הימצאות של יותר מ-20% מיאלובלסטים בדם או במח העצם, גושים גדולים של תאי בלאסט (תאי גידול) במח העצם בביצוע ביופסיה, וכן התפתחות כלורומה.
אבחון
ניתן לבצע שאיבת מח עצם. מח העצם ב-CML הוא עשיר ופולימורפי (בניגוד ללוקמיה חריפה, שבה מח העצם הוא מונומורפי) – ניתן לראות את כל שלבי ההבשלה של תאי הגידול, כאשר קיים יחס גבוה בין השורה המילואידית לבין השורה האדומה (10:1 לעומת 4:1 במצבים נורמליים), וכמו כן קיים ריבוי של מגה-קריוציטים.
בדיקות ציטוגנטיות ומולקולריות: בכ-95% מהחולים ניתן למצוא את המאפיין המולקולרי העיקרי של המחלה – כרומוזום פילדלפיה (t(9,22. כרומוזום זה נוצר כתוצאה מטרנסלוקציה בין הגן abl הממוקם על כרומוזום 9 ובין הגן bcr (breakpoint cluster region) הממוקם על כרומוזום 22. כתוצאה מהטרנסלוקציה נוצר על כרומוזום 9 הגן abl-bcr (שתפקידו אינו ידוע), ואילו על כרומוזום 22 נוצר הגן bcr-abl, המקודד לחלבון שגורם ל-CML: החלבון האמור הוא טירוזין קינאז ציטופלזמטי, המפעיל קסקדות של חלוקת התא. החלבון פועל ללא בקרה חיצונית, ועל ידי כך מביא להתרבות של התאים.
טיפול
בעבר, חולים טופלו על ידי אנטי-מטבוליטים (כגון cytarabine), אלקילטורים, אינטרפרון אלפא, סטרואידים וכן השתלת מח עצם. בשנת 2001 אישר מנהל המזון והתרופות האמריקאי את השימוש בתרופה imatinib (שם מסחרי: Glivec), שהיא מעכבת של bcr-abl: תרופה זו מחליפה את הטיפולים הקודמים ומהווה קו ראשון לטיפול ב-CML, והביאה לשיפור ניכר באחוזי ההישרדות של החולים ב-CML; מחקר IRIS אשר השווה בין טיפול ב-Glivec לטיפול באינטרפרון או בציטרבין, הראה כי לטיפול ב-Glivec יש תוצאות משמעותיות טובות יותר. עם זאת, לא בוצע ניתוח של המחקר על פי intent to treat ולכן, לא ברור עדיין האם טיפול ב-Glivec לבדו עדיף על פני טיפול ב-Glivec לאחר מתן אינטרפרון וציטרבין.
Glivec פועלת באמצעות מניעת היקשרות החלבון ל-ATP (חסימת אתר ההיקשרות ל-ATP), ועל ידי כך מונעת מהחלבון זרחן, אשר הכרחי לפעילותו כטירוזין קינאז. חולים מפתחים לעיתים עמידות לתרופה – שכאמור יכולה להופיע במנגנונים שונים – בעיקר הופעת מוטציות שונות על גבי הגן bcr-abl. במקרים אלו ניתן להעלות את מינון התרופה, לתת מעכבי טירוזין קינאז מאוחרים יותר – dasatinib או nilotinib. עם זאת, קיימות מוטציות העמידות גם לתרופות אלו: כגון T315I, מוטציה שטרם פותחה בעבורה תרופה. בטיפול בחולים אלו ניתן לבחון השתלת תאי גזע. בעבר היה מקובל לטפל באינטרפרון בחולים שלא היו מסוגלים לעמוד בהשתלת מח עצם, אך מאז שנכנס השימוש במעכבי טירוזין קינאז הופסק השימוש באינטרפרון.
תגובה לטיפול
התגובה לטיפול ב-CML מחולקת ל-3 שלבים:
- תגובה המטולוגית – המאופיינת בתחילת נרמול של ספירת הדם ובהקטנה של הטחול
- תגובה ציטוגנטית – תגובה זו מאופיינת בהיעלמות הטרנסלוקציה; יכולה להיות היעלמות מלאה של הטרנסלוקציה (המכונה complete cytogenetic response) – חוסר מוחלט של כרומוזום פילדלפיה בבדיקת מח עצם; היעלמות מז'ורית (נותר כרומוזום בפחות משליש מהתאים); וקיימות גם תגובות ציטוגנטיות נמוכות יותר. כדי לבחון מהי התגובה הציטוגנטית ניתן לערוך בדיקת קריוטיפ (על מח העצם בלבד) או בדיקת היברידיזציה פלואורסצנטית באתר (על מח העצם או על דם היקפי), ועל ידי כך ניתן לזהות כמה נותר מרמות הכרומוזום.
- תגובה מולקולרית- באופן מולקולרי (על ידי PCR או RT-PCR), התגובה המולקולרית נקבעת לפי מידת ההיעלמות של החלבון bcr-abl מהתאים. הרגישות של בדיקה זו היא גבוהה מאד - ניתן לבצע בדיקה זו על מח העצם או על הדם ההיקפי.
פרוגנוזה
הפרוגנוזה טרם הטיפול ב-Glivec נעה בין 3 ל-4 שנים, כאשר לאחר הטיפול הראו מחקרים שונים כי הפרוגנוזה עלתה לכ-90% לאחר 5 שנים.
Juvenile CML
סוג זה של CML מופיע לרוב בגיל 1–2 שנים. ההופעה מאופיינת בפריחה בעור הפנים, הגדלת הכבד, הטחול וקשרי הלימפה, וכן תרומבוציטופניה (רמות נמוכות באופן חריג של טסיות דם; וזאת, שלא בדומה למחלה של המבוגרים, המאופיינת בתרומבוציטוזיס – יתר טסיות בדם). בסוג זה של המחלה אין מוצאים את כרומוזום פילדלפיה, אך קיימים מספר כרומוזומים אנפלואידיים.
ראו גם
קישורים חיצוניים
הבהרה: המידע במכלול נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה יעוץ רפואי.
